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化療的毒副反應及其處理

近年來,由於不斷有新的抗腫瘤藥物問世並應用於臨床治療中,使得抗腫瘤治療的療效有了明顯提高。但多數抗癌藥物對正常組織和器官有毒性作用,成為限制用量、阻礙療效發揮的障礙。化療過程中主要的毒副反應如下:

一、骨髓抑制

抗癌藥物對骨髓的抑制作用與血細胞的生存期有關,通常化療後先出現白細胞減少,然後出現血小板減少,且前者比後者嚴重。化療通常不會出現嚴重貧血。粒細胞減少的主要後果為嚴重感染的危險性增加。新近問世的粒細胞-單核細胞集落刺激因數(GM-CSF)或粒細胞集落刺激因數(G-CSF)能促進骨髓幹細胞的分化和粒細胞的增殖,減輕化療引起的細胞降低程度及縮短粒細胞減少的持續時間。

化療藥物抑制骨髓導致的血小板降低,當低於10×109/L時,可出現危及生命的中樞神經系統出血、胃腸道大出血和呼吸道出血。治療方面可用小劑量皮質激素或輸入血小板。最近成功的血小板生成素(TPO)、IL-3、IL11等能促進血小板生成。

化療藥物引起嚴重貧血而需輸血的情況不常見。

 

二、噁心嘔吐

噁心嘔吐是化療藥物引起的常見早期毒副反應。嘔吐頻繁可致水、電解質平衡紊亂。除了化療藥物直接刺激胃腸道黏膜引起嘔吐外,血液中的化療藥物亦可引起腸壁嗜鉻細胞釋放5-HT啟動小腸的5-HT3受體,通過迷走神經傳至位於第四腦室的化學感受區啟動位於延腦的嘔吐中樞而引起嘔吐。

常見引起嘔吐的化療藥物有:順鉑(DDP)、氮芥(HN2)、阿黴素和絲裂黴素(MMC)等。可以甲氧氯普胺(胃復安)、恩丹西酮(樞復寧)和康泉等止嘔,同時加用小量激素以增強療效。頻繁嘔吐致食欲下降者建議口服甲地孕酮160mg,每日1次,有助於改善食欲,增強體質。

三、口腔潰瘍

化療藥物可影響增殖活躍的黏膜組織而引起口腔炎和口腔潰瘍等,導致疼痛、進食減少。一般發生在用藥後2~10日,持續2週左右。常見引起此類病變的藥物有MTX、5-FU等。治療以對症處理為主。其他為使用拮抗劑,如MTX可以亞葉酸鈣對抗之、減用或停用有關藥物及給抗生素等。

四、腹潟與便秘

最常引起腹潟的藥物有5-FU、MTX等。治療以補充水分為主,進食少渣含蛋白質、鉀和高熱量食物;引起便秘的藥物有長春新鹼(VCR)等,預防措施包括增食纖維含量高的食物,飲充足的液體等,必要時可用輕潟劑。

五、肺毒性

引起肺毒性的較常見的藥物是博萊黴素(BLM)、亞硝胺類、MMC、MTX等,可引起間質性肺炎、肺水腫和肺纖維化,表現為活動性氣急和咳嗽等。治療措施有:①限制化療藥物總劑量,如BLM為300m-450mg,MMC為40-60mg等;②放療後、聯合化療、70歲以上、半年內用過BLM以及既往有慢性肺疾的患者,應慎用BLM;③用藥期間要密切觀察肺部症狀、體徵及X改變,定期作血氣分析及肺功能檢查;④出現肺毒性症狀就應停藥,並用腎上腺皮質素、抗生素等治療。

六、心臟毒性

化療誘發心臟毒性包括可導致充血性心力衰竭的心肌、EKG改變、嚴重心律失常、心包炎、心肌缺血及心肌梗死。若原有較嚴重心臟疾患的患者,則抗腫瘤治療可加重病情。

環類藥物是最常引起心臟毒性的化療藥物之一,其中以阿黴素(ADM)最具代表性,有11%接受ADM的病人可發生短暫性EKG改變,包括竇性心動過速,ST-T改變等。一般在靜脈給藥期間或剛給藥後發生,停藥後EKG改變通常可恢復正常,這是一種可逆性急性心臟毒性,無遠期後遺症。

充血性心力衰竭是一種與劑量有關的心臟毒性,其發生與ADM總劑量有關:總劑量400mg/m2,發生率為3%;550mg/m2為7%;700mg/m2則為18%。為預防出現嚴重的心臟毒性,目前推薦的ADM累積總劑量為不超過500mg/m2。老年人、15歲以下兒童及有心臟病史的患者是心臟毒性增加的危險因素。縱膈放療等可增加環類藥物的心臟毒性,此類患者的ADM總量不應超過450mg/m2。充血性心力衰竭常於用藥結束後1-6個月後發生,也可發生於停藥2週後,早發現早治療可減輕病情,降低死亡率。

除ADM外,其他一些化療藥物,如阿黴素衍生物及米托酉昆等也可致心臟毒性,但比ADM輕。另外,MMC、達卡巴(DTIC)可增加ADM毒性;大劑量CTX、MTX、5-FU也可發生心肌損害。

治療措施有:①限制ADM總劑量在550mg/m2以下,原有心臟病、縱膈曾放療及合用其他化療者,劑量應在450mg/m2以下;②輔助用藥:如CO-Q10、維生素E等;③EKG監測;④出現症狀時停用ADM;⑤維拉帕米、胺碘酮等糾正心律失常:⑥出現充血性心力衰竭時可給ATP、洋地黃及利尿劑等藥物,同時低鈉飲食。新近研究表明ADM每週1次給藥的心臟毒性比每3週1 次給藥者輕,48-96h連續靜滴也可降低心臟毒性。這可能是由於血漿高峰濃度降低的緣故。

七、肝臟毒性

肝臟毒性包括3種形式:①肝細胞功能障礙:是一急性過程,血清轉氨升高,病情發展可致脂肪浸潤及膽汁鬱積。引起此類病變的藥物有:阿糖胞、依托泊(VP-16)、大劑量MTX和VCR等;②靜脈閉塞性肝病:是由於肝小葉下小血管阻塞,靜脈回流障礙所致。臨床表現為:血清轉氨明顯升高、腹水、肝腫大及肝昏迷,以DTIC最為常見;③肝慢性維纖化:MTX可引起本病變,若間歇給藥則可避免發生。治療方法為給予維生素C、益肝靈、聯苯雙脂等保肝藥,也可給予中藥輔助治療。嚴重者停用化療藥物。

八、腎臟毒性

腎臟毒性的臨床表現為無症狀性血清肌酐升高或輕度蛋白尿甚至無尿和急性腎功能衰竭。引起此類病變的常見藥物有順鉑、MMC、大劑MTX、亞硝類等。預防措施主要為水化和利尿,如順鉑可用生理鹽水水化,甘露醇及咪利尿。大劑量MTX可用亞葉酸鈣解救,而血漿過濾法治療MTX腎毒性反應的療效也是滿意的。另外,MMC可致暴發性微血管內溶血性貧血(MAHA),此時應盡量避免輸血,因輸血可促發或加重這種臨床綜合徵,治療包括血液透析及血漿置換,用含葡萄球菌蛋白A的濾器過濾血漿,除去血中免疫複合物是目前最有效的療法。

九、脫髮

脫髮是各種化療藥物常見的副反應。脫髮與化療藥的選擇、劑量及治療週期的重復頻率有關,一般在用藥後1~2週發生,在2個月內達高峰。化療引起的脫髮是可逆的,通常在停藥後1~2個月頭髮可再生。引起脫髮的主要化療藥物有CTX、5-FU、DDP、VP-16及環類藥物等。預防措施有化療時頭部冷敷或戴冰帽,以使局部皮膚降溫,減少頭皮血流量,防止藥物循環到毛囊,減輕化療藥物對毛囊的損害。

十、神經毒性

常見引起神經毒性的化療藥物有VCR、5-FU、DDP、MTX等。其中VCR可引起末梢神經病變、自主神經病變及腦神經病變,癲癇樣大發作、腦病、視網膜損傷等,發生率高達50%;DDP也可致末梢神經病變,與VCR所致者頗相似,不同點是VCR最初引起手指感覺異常,而DDP則為腳和腳趾;MTX可致腦膜刺激徵、短暫性下肢癱瘓及腦病;5-FU的毒性則最常表現為小腦功能失調。神經毒性通常是可逆的,恢復需要數週及數月。治療除停藥外,目前尚無其他有效方法。

十一、過敏反應

較常見的藥物為紫杉醇,臨床表現為I型過敏反應,最常發生於第1次或第2次接觸藥物,通常在輸入藥物開始後幾分鐘發生。預防措施為在給藥前先予皮質類固醇和抗組織胺藥物,方法為給藥前12小時予地塞米松20mg及6小時前予苯海拉明50mg;以及半小時前予西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg靜注。

十二、生殖功能障礙

化療藥物除有急慢性毒性外,還有諸如對性腺等的遠期毒性作用,這與藥物選擇、劑量、患者年齡及性別有關。

1. 化療對成年男性病人的影響:主要是烷化劑。烷化劑可引起精子減少或缺乏,導致不育,聯合化療對精子生成的影響更顯著;MOPP方案可使8%以上的病人性腺發育不良,且這種功能障礙常是不可逆的;ABVD方案的療效與MOPP方案(治療霍奇金病)相似,但毒性較低,臨床比較資料顯示ABVD方案治療後病人的精子生成接近全部恢復,因此,對於年輕需保留生育功能的霍奇金病人可考慮選用ABVD方案。

2. 化療對成年女性病人的影響:接受烷化劑單藥治療後,約50%以上的病人可出現永久性卵巢衰竭及閉經,而聯合化療的MOPP方案則只引起40%~50%病人的卵巢功能障礙。

3. 化療對兒童的影響:在青春期前,睪丸生殖上皮對中等劑量的烷化劑不敏感,當CTX累積劑量達20g時,僅引起睪丸組織學的輕微改變,不影響血清促性腺激素或睪酮水平。然而,在青春期期間給予MOPP方案化療,可明顯影響男孩睪丸生殖上皮和Leyding氏細胞損傷,很多病人發生男性的女性型乳房伴隨血清FSH及CH升高、血清睪酮水平降低等內分泌功能失調的表現。

化療藥對多數女孩的卵巢濾泡成熟有影響,但濾泡總數無減少。CTX單藥治療後,月經初潮延遲和月經中斷的情況不常見。急性淋巴細胞白血病女孩接受VCR、MTX、巰嘌呤化療後,80%以上的病人卵巢功能正常,提示未成熟的卵巢對化療藥物相對不敏感。

十三、第二惡性腫瘤

與化療有關的第二惡性腫瘤主要是急性非淋巴性白血病(ANLL)。當烷化劑或亞硝類藥物累積用量高、用藥時間長的病人,發生ANLL的危險升高。有報道苯丁酸氮芥或美法侖引起ANLL的危性最高,其次為塞替派、CTX及白消安。ANLL在治療後2~10年發生,高峰在第5年左右。

烷化劑或亞硝類藥物治療後發生的ANLL有其特徵性,屬髓母細胞性,該病對化療不敏感,療效極差。另一種在VM-26/VP-16聯合化療後生的ANLL與烷化劑誘發的ANLL有差別,前者發生早(化療後約15個月)經常為M4或M5型,最常見的染色體異常發生在11q23,有報道ALL兒童接受VM-26聯合化療加放療,發生ANLL的危險性增高。

霍奇金病治療後引起的急性白血病病例也屢有出現,頗為腫瘤界注意。研究表明,長期大劑量烷化劑治療,特別併用放療,是發生白血病的主要危險因素,年齡40歲以上者發生率更高。ABVD比MOPP方案治療後發生白血病的明顯減少。

化療後發生實體瘤的報道較少,CTX與膀胱癌的發生有關,骨肉瘤也可發生於烷化劑治療後。

隨著腫瘤化療及其他抗腫瘤治療的改善,病人生存期的延長及治癒率的提高,對於治療有關的第二惡性腫瘤的認識也有所增加,由於輔助化療的應用逐漸廣泛,將有大批病人面臨可能發生第二惡性腫瘤的危險,應繼續研究和發展新的治療策略,冀在減少遠期併發症的同時,保持或增加抗腫瘤效果。