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惡性黑色素瘤

惡性黑色素瘤好發於白色人種。澳大利亞的昆士蘭是著名的惡性黑色素瘤高發地區。美國的惡性黑色素瘤發病率也在逐年增長,1996年發現38,300新病例,其發病率較1995年遞增12%。但在我國惡性黑色素瘤的發病率不高。

發病情況

來源於神經的黑色素瘤細胞分佈於皮膚、眼、黏膜表面和神經系統,因此,惡性黑色素瘤可發生於皮膚、口腔、消化道和生殖系統的黏膜、眼球的睫狀體、虹膜、脈絡膜,以及腦膜的脈絡膜等處。在各種組織器官的惡性黑色素瘤中以皮膚惡性黑色素瘤最為多見,有統計佔75%;部位以下肢、外陰和肛周最多,佔51.2%。本章主要討論皮膚惡性黑色素瘤的診治問題。

惡性黑色素瘤的發病率隨地區、種族的不同而異。澳大利亞是世界上本病發病率最高的國家,而美國在過去60年內,惡性黑色素瘤是發病率增長速度最快的惡性腫瘤,預測在2000年時是每75人中有1人發生此病。但有色人種中此病的發生率卻很低,如1988年美國白人的發病率為10/10萬,而黑人僅為1/10萬。我國惡性黑色素瘤的發病率亦很低,據統計1994年為0.25/10萬。

本病好發於30~60歲,在發病性別上幾無差異,唯病部位與性別有關,發生在軀幹者以男性居多,發生在肢體者女多於男,尤以面部雀斑型黑色素瘤多見於老年婦女。

發病因素

一、紫外線照射

惡性黑色素瘤的確切病因尚不清楚,有人認為紫外線照射與其發生有關。美國國立癌症研究所的統計表明,1973~80年的8年間美國惡性黑色素瘤的發病率增加了50%,學者認為這與美國人越來越花更多的時間進行日光浴有關。白人的發病率明顯高於黑人,有人認為其原因是白人的黑色素瘤細胞受紫外線照射易致惡變,而黑人的黑色皮膚保護了黑色素瘤細胞免遭紫外線照射而減少其發病。但室內工作的男性惡性黑色素瘤的死亡率卻高於經常受紫外線照射的農民、漁民和護林員,且惡性黑色素瘤又不像其他皮膚癌那樣好發易受陽光照射的曝露部位,因此紫外線作為誘發惡性黑色素瘤的病因目前尚有爭論。

二、結構不良痣

惡性黑色素瘤可由表皮基層內的黑色素瘤細胞發生而來,亦可由在原先存在的黑痣基礎上惡變而來,一種稱為“結構不良痣”(DN)者易發生惡變。結構不良痣的主要特徵為痣呈雜色,即粉紅色的基礎上同時伴有紅色、棕褐色或黑色,直徑常大於5mm,邊界不光整。DN具有遺傳性傾向,屬常染色體顯性遺傳。一種出生時就有的先天性巨大痣,其直徑>20mm者,據估計在其一生中發生惡性黑色素瘤的危險性達5%~20%。

三、遺傳

早在1820年Norris已經提出皮膚惡性黑色素瘤存在遺傳傾向,但直到最近20~30年才被引起重視。據統計惡性黑色素瘤有家族史者佔0.4%~12.3%。澳大利亞的研究資料表明,有家族史人群的發病率比無家族史者高1.7倍,有家族史佔整個惡性黑色素瘤患者的11%左右。

四、外傷

有人發現非洲斑圖人的足底惡性黑色素瘤的發病率特別高。斑圖人有赤足的習俗,因此認為外傷可能是惡性黑色素瘤發生的一個因素。但持反對意見者認為,一些生活方式已經都市化的斑圖人以及美國黑人,都已革除了赤腳習慣,然而其足底惡性黑色素瘤的發病率仍不成比例地較其他部位高,因此外傷作為惡性黑色素瘤的病因尚有爭論。但對一些先前存在的黑痣,某些外傷或不良刺激促使其惡變的實例是毋庸懷疑的,例如以往用化學腐蝕劑燒灼黑痣,企圖消除黑痣而達到美容目的的點痣術,常導致黑色素瘤的發生。

另外,位於會陰、足底等經常受摩擦部位的黑痣易發生惡變的事實,均提示外傷與惡性黑色素瘤的發生有一定的關係。

五、內分泌

近年來發現惡性黑色素瘤細胞內有雌激素受體蛋白;有報道在病期相似的條件下,女性患者的預後比男性好,但絕經後的婦女即喪失這種優勢,說明女性激素對惡性黑色素瘤有一定的影響。但也有報道應用雌激素治療某些疾病,或長期口服避孕藥者有增加發生惡性黑色素瘤的危險性,所以雌激素就竟對惡性黑色素瘤有何影響尚不清楚。

臨床上約有12%惡性黑色素瘤患者的雌激素受體呈陽性反應,但至今尚未探索到一套完整的理論可用以解釋其一系列錯綜複雜的臨床關係。

六、其他

免疫缺陷或免疫功能減退可能與惡性黑色素瘤的發生有關。有人認為人體隨年齡的增長其免疫功能逐漸衰退,因此,惡性黑色素瘤多見於中老年人。但AIDS或HIV感染的人群,其惡性黑色素瘤的發病率是否更高、病情發展是否更快等均尚在繼續研究中。

有人認為惡性黑色素瘤的發生與腫瘤病毒有關,目前亦在研究中。

有人報道levodopa能促使惡性黑色素瘤的發生,有人提出砷化物、酒精、不飽和脂肪等與惡性黑色素瘤的發生有關等,凡此種種均有待於進一步探討。

病理組織學特徵

一、大體病理與鏡檢

肉眼觀察腫瘤多呈痣狀,或半球形。無明顯包膜,較韌實,切面藍黑、灰黑或雜色,較緻密。

鏡下檢查主要由上皮樣細胞組成,細胞內易見細小的黑色素顆粒,但亦有不含色素者稱無色素性黑色素瘤。

二、生長方式

瘤細胞呈巢狀、索狀或腺樣排列。根據其生長或擴展的方式可分為輻射生長期和垂直生長期。前者瘤細胞沿表皮基底層和真皮乳頭層之間離心性地向四周蔓延生長;後者則腫瘤向真皮層、皮下組織深部浸潤生長。

三、病理分型

1969年Clark等根據惡性黑色素瘤的不同形態、部位及生學學行為等將其分為11型:①雀斑型(LMM);②表淺蔓延型(SSM);③結節型(NM);④肢端色斑型(ALM);⑤輻射生長的未分化型惡性黑色素瘤;⑥巨大毛痣惡變的惡性黑色素瘤;⑦口腔、陰道、肛門黏膜來源的惡性黑色素瘤;⑧原發部位不明的惡性黑色素瘤;⑨起源於藍痣的惡性黑色素瘤;⑩內臟惡性黑色素瘤和第11型的起源於皮內痣的兒童期惡性黑色素瘤。其中以前4型最多見,其組學區別點見下表22。

表22   4型惡性黑色素瘤的組學比較



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四、組織學分度(分級)

由於惡性黑色素瘤的浸潤深度與淋巴結轉移率和手術治癒率密切相關,為了正確估計預後,1969年Clark等提出了鏡下浸潤深度的檢測方法,將其分為5度(Clark系統):

I度:全部瘤細胞在基底膜以上。II度:瘤細胞進入真皮乳頭層。

III度:瘤細胞充滿真皮乳頭層。IV度:瘤細胞進入真皮網狀層。V度:瘤細胞進入皮下組織。

又由於Clark的5度檢測法帶有一定的主觀性,在判斷III、IV度時缺乏客觀的量標準,致使Breslow於1970年提出了用目鏡測微器直接測量腫瘤厚度來估計預後,根據腫瘤厚度分為如下5度(Breslow系統,腫瘤厚度測量):

I度:<0.75mm;II度:0.76mm~1.5mm;III度:1.51mm~2.25mm

IV度:2.26mm~3.0mm;V度:>3.0mm

以上組織學分度,當腫瘤厚度和浸潤層面不一致時,美國癌症協會(AJCC)建議優先考慮厚度。

分期

一、臨床分期

臨床上以原發的範圍、淋巴結轉移情以及實驗室和影像學檢查有無遠處轉移等結果來估計病期。

I期:無區域淋巴結轉移,包括4種情:①單一的原發;②原發伴有衛星結節,但衛星結節位於距原發5cm以內。③原發灶已切除,但在其5cm範圍內出現局部復發灶;④距原發5cm以外的轉移,但尚屬於區域淋巴結引流範圍內。

II期:伴有區域淋巴結轉移。III期:伴有遠處轉移。

臨床分期方法簡單明瞭,便於記憶,但比較粗略,不能相應地反映各類病變的預後差別。

二、TNM分期

1988年AJCC製訂了TNM臨床病理分期法。此法能精確地反映各類病變對預後的影響。TNM分期歸納如下:

0期:T0N0M0(有時稱為原位惡性黑色素瘤);Ia期:T1N0M0(Clark level II,腫瘤厚度≦0.75mm)

Ib期:T2N0M0(Clark level III,腫瘤厚度0.76~1.5mm)

IIa期:T3N0M0(Clark level IV,腫瘤厚度1.5~4.00mm)

IIb期:T4N0M0(Clark level V,腫瘤厚度≧4.10mm)

III期:T1-4N1M0;IV期:T1-4N1M0或T1-4N0M1-2。

1992年AJCC作了一些修改,訂PA為原發腫瘤,成為如下的1991 AJCC黑色素瘤分期:

I期:PT1N0M0,PT2N0M0。II期:PT3N0M0,PT4N0M0。

III期:PT1-4N1M0,PT1-4N2M0。IV期:PT1-4N1-2M1。

治療

一、外科治療

1. 活檢手術

對疑為惡性黑色素瘤者,應將病連同周圍0.5~1.0cm的正常皮膚及皮下組織整塊切除後作病理檢查。一般不作切取或鉗取活檢,除非病已有潰瘍形成者,或因病過大,一次切除要引起毀容或致殘而必需病理證實者,但切取活檢必需與根治性手術銜接得越近越好。

2. 原發病廣泛切除

早在19世紀初期,人們已經注意到惡性黑色素瘤行局部切除術後有很高的局部復發率,之後遂引起眾多學者的注意;有報道行局部手術後的復發率為27%(McNeer,1967,376例)者;反之,有報道行廣泛切除術後的復發率僅為3%(Wilson,1958,73例)。綜合報道局部復發者的5年生存率為15%~45%。基於上述原因,對惡性黑色素瘤必需作距原發3~5cm的廣泛切除術。

但是,隨對惡性黑色素瘤認識的提高,早期病人的發現率亦日益增多,切除範圍亦隨病灶浸潤深度的不同而有所改變。綜合各家觀點:腫瘤的切緣隨腫瘤的厚度而異,<1mm者距腫瘤邊緣1cm;1~4mm者則距2cm;>4mm者則距腫瘤3~5cm作廣泛切除術。位於肢端的惡性黑色素瘤,常需行截指(趾)術。

3. 區域淋巴結清除術

1) 範圍的確定

淋巴結清除的範圍當隨原發部位的不同而有所側重,但無論是頭頸部、軀幹或是肢體,若發現有可疑轉移時即進行淋巴結清除術。Norman等的臨床經驗認為核素99Tc爍掃描可顯示軀幹、肩、上肢及頭頸部惡性黑色素瘤的異常淋巴引流情,對臨床可疑病例抉擇手術時有參考價值。

2) 適應症

WHO綜合12個國家、17個癌症研究所的資料提示:對I期患者可僅作病廣泛切除後密切觀察,如發現可疑轉移時再作區域淋巴結清除術,對預後並無不良影響,但亦有持異議者,認為作預防性淋巴結清除術,可令5年生存率提高15%~25%。對病厚度>1.5mm、Clark level III者,都積極主張作區域淋巴結清除術。

4. 姑息性切除術

當病範圍大而伴有遠處轉移等不適於根治性手術者,為了解除潰瘍出血或疼痛,只要解剖條件許可,可考慮行減積手術或姑息性切除。

二、放射治療

除了某些極早期的雀斑型惡性黑色素瘤對放療有療效外,對其他的原發療效不佳,一般不採用。然而放療已很早就應用於轉移性病的治療。據報道放療對惡性黑色素瘤腦及脊髓轉移的有效率為37%~100%,平均為68%,緩解期為2.0~4.9個月,平均為3.5個月。目前常用的放射劑量為:對淺表淋巴結、軟組織及胸腔、腹腔、盆腔內的轉移,每次照射量≧500cGy,每週2次,總量2,000~4,000cGy;對骨轉移灶每次200~400cGy,總量3,000cGy以上。

三、化學治療

惡性黑色素瘤對化療藥物多不敏感。常用的藥物有達卡巴(DTIC)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、羥基(HU)、沙可來新(溶肉瘤素)等。Marren等報道用大劑量DDP及DTIC聯合治療晚期病人,DDP 50mg/m2靜脈滴注,每日1次,連用3日,有效率為32%,而單獨應用DTIC的有效率為20%、單獨應用DDP僅為15%。

為減輕全身化療的不良反應及增加局部的藥物濃度,1957年Ryan首先用體外循環機將大劑量氮芥(HN2)作區域性連續灌注,治療經局部切除後的I期惡性黑色素瘤,5年生存率達75%~90%。後來多學者倣效,並認為應用區域化療的療效與單純手術者相仿。

DTIC的口服劑Temozlomide,其抗黑色素瘤的療效與DTIC相似,但發現有抗腦膠質瘤的作用,故有望用於惡性黑色素瘤的腦轉移的治療,現正在行大規模的III期試驗中。

四、免疫治療

Rusciani等報道,3MU的IFN-a-2b肌肉注射,每週3次,6個月為1療程,間隔1個月重復,持續3年,治療I、II期病人84例(手術後),分別進行了3年和5年的隨訪,結果有效。Johnson等也認為IFN-a-2b的效果與DTIC相當,但避免了大量化療藥物的應用。

其他生物調節劑如IL-2、TiL、LAK細胞等,多有試用報道,但與化療聯合應用可能更好。有報道用IFN或IL-2的反應率為15%~20%,當與化療聯用時,反應率可達50%~60%。

影響預後的因素

一、腫瘤浸潤深度

根據WHO對1,152例惡性黑色素瘤的隨訪結果,腫瘤厚度與預後密切相關,見下表23。

23   惡性黑色素瘤厚度與預後的關係



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二、淋巴結轉移情況

綜合文獻報道,1~3個淋巴結有轉移者的5年生存率為41%~58%,4個以上轉移者為8%~26%。

雖然病厚度和淋巴結轉移均為影響預後的重要因素,但後者似乎對預後的影響更。Coit等報道129例病厚度>4mm的5年及10年生存率分別為47%及36%,而無淋巴結轉移者的5年生存率仍可達71%,有淋巴結轉移者僅為28%。

三、病部位

根據臨床分析,惡性黑色素瘤發生的部位不同其療效亦各異。一般認為發生於軀幹的預後最差,位於頭頸部者次之,於肢體者較好。而綜合報道中顯示位於口腔、陰道、直腸黏膜的惡性黑色素瘤以及發生於內臟的惡性黑色素瘤預後更差。

四、年齡與性別

罕見的幼年性惡性黑色素瘤的預後較好,有報道45歲以下惡性黑色素瘤患者的預後較年老患者好,但亦有人認為年齡對預後的影響不大。在性別方面,女性患者的預後明顯優於男性。綜合266例男性惡性黑色素瘤的5年生存率為40%,而3,361例女性的5年生存率則為65%,有明顯統計學差別。

五、手術方式

根據Morton提出的廣泛切除範圍的標準,凡病厚度≦0.75mm者切除範圍距腫瘤邊緣2~3cm;厚度>0.75mm而≦4.00mm時為3~4cm;厚度>4.00mm者距腫瘤邊緣5cm作廣泛切除,這樣可減低局部復發率。其中對≦0.75mm者是否一定要距腫瘤2~3cm作切除尚存分歧,但對>1.00mm厚度者的切除範圍基本上是一致的。不恰當的局部切除,可使局部復率高達27%~57%。一旦發生局部復發,再作非常徹底的廣泛切除亦常難奏效。對區域淋巴結的處理亦然。一個不符規格的區域淋巴結清除術常會促使腫瘤向全身播散。

六、病灶潰瘍

有報道(4,568例)任何厚度的無潰瘍組的5年及10年生存率均明顯優於有潰瘍組,因潰瘍是影響預後的重要因素。

隨訪

對隨訪對象應根據原病情區別對待。對低危組(原病厚度<0.76mm者)應每6個月隨訪1次;對中危及高危組(原病厚度介於0.76~3.00mm之間及≧3.00mm者)應首2年每3個月隨訪1次、第3年每4個月1次、第4年每6個月1次及5年以後至少每年1次。每次除作體格檢查外,均需作血液生化及影像學檢查;尚需檢查有無第2個原發發生,特別是對有惡性黑色素瘤家族史的患者,其多個原發的發生率達0.4%~14.0%,即使無家族史者亦有1%~5%的發生率。

據報道生活最長的病例在原發治療後47年再復發者,故對長期生存者仍需繼續定期隨訪。