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卵巢惡性腫瘤

卵巢惡性腫瘤即卵巢癌,是女性生殖器中常見的惡性腫瘤之一,其發病率僅次宮頸癌與子宮內膜癌,佔婦科惡性腫瘤的第3位,全世界每年大約有14萬人發病。

流行病學

各國卵巢癌的發病差異較大,西方發達國家的發病率較高,美國每年新發病例約25,000,死亡病例約14,000。發病率最高的挪威(15.3/10萬)是最低發病率日本(3.2/10萬)的近5倍。最近來自英國的統計,每年新發病例5,000以上,卵巢癌為主要死因,已超過宮頸癌;日本發病率低,我國尚無全面的統計數字,但近25年來發病情明顯上升。該腫瘤可發生於任何年齡,上皮性卵巢惡性腫瘤在50歲以後居多,高峰為60~65歲,而且70%~80%為晚期,死亡率高。生殖細胞腫瘤多為20歲以下的少女,中位年齡18~20歲。性索-間質腫瘤年輕患者較老年患者略多。

病因

卵巢癌的病因迄今尚不明確,大量的流行病學調查發現:獨身、不孕、促排卵藥的應用、高劑量乳糖及動物脂肪攝入、有卵巢癌及乳腺癌家族史是卵巢癌發生的危險因素。

流行病學調查還發現子宮切除、輸卵管絕育術、口服避孕藥、妊娠及哺乳是預防卵巢癌發生的保護性因素。、

病理組織學

一、組織學分類

1. 表面上皮-間質腫瘤

這類腫瘤來自卵巢表面上皮和其下的卵巢間質,過去稱為普通上皮性腫瘤。有一部分表面上皮-間質腫瘤的組織學特徵和臨床表現介於良惡性之間,FIGO稱之為“低度惡性潛能癌”,WHO稱之為“交界性惡性瘤”。

這類表面上皮-間質腫瘤共分為:①漿液性腫瘤;②黏液性腫瘤;③宮內膜樣腫瘤;④透明細胞腫瘤;⑤移行細胞腫瘤;⑥未分化癌;⑦混合性表面上皮-間質腫瘤⑧苗勒管混合瘤;⑨未分化上皮性腫瘤。

2. 性索-間質腫瘤

性索-間質腫瘤佔卵巢腫瘤的6%,大多為功能性瘤。此類腫瘤較為複雜,共分為:①顆粒-間質細胞腫瘤;②支持-間質細胞腫瘤(含睪丸母細胞瘤);③男女性化母細胞瘤(兩性母細胞瘤);④環狀小管性索腫瘤;⑤未分類腫瘤。

3. 類固醇細胞腫瘤(脂質細胞瘤)

類固醇細胞腫瘤由類似於黃體細胞、間質細胞、腎上腺皮質細胞的大圓形或大多邊形細胞組成的腫瘤。包括:①間質黃體瘤;②間質細胞腫瘤;③類固醇細胞腫瘤;④腎上腺皮質樣瘤。

4. 生殖細胞腫瘤

生殖細胞腫瘤較為多見,可見於任何年齡,但年輕人較多,兒童和青春期婦女中60%的卵巢腫瘤為生殖細胞來源,其中1/3為惡性。共有:①無性細胞瘤(種子細胞瘤);②胚胎性癌;③多胚瘤;④內胚竇癌(卵黃囊瘤);⑤絨癌;⑥畸胎瘤;⑦混合性生殖細胞惡性腫瘤。

5. 生殖細胞-性索間質腫瘤

該類腫瘤有2種基本成分,即由生殖細胞和性索組成。分為:①純粹型生殖母細胞瘤(純粹型性腺母細胞瘤);②伴無性細胞瘤或其他形式生殖細胞腫瘤的生殖母細胞瘤;③未分類生殖細胞-性索間質腫瘤。

6. 細胞類型不明的腫瘤

此類腫瘤罕見,分為:①卵巢小細胞癌,為罕見的高度惡性腫瘤,多數病人於1年內死亡。好發於年輕婦女,2/3的病人伴有高血鈣,故又稱高血鈣的卵巢小細胞癌;②肝樣癌;③可能Wolff管來源的腫瘤。

7. 間葉組織來源的腫瘤

纖維瘤是常見的間葉來源的腫瘤。近年來又有發生在卵巢門部的腺瘤樣瘤的報道。

8. 轉移性腫瘤

卵巢是惡性腫瘤常見的轉移部位,大約有10%的卵巢腫瘤是轉移性的,最常見的是來自胃腸道、乳腺和生殖道的轉移癌。來自胃腸道的卵巢轉移性癌的病人年齡較輕。卵巢轉移癌可作為病人的首發症狀,也可以與胃腸道原發同時發現。

轉移性癌侵犯雙側卵巢的機會為70%~90%,侵犯單側的僅為10%。有黏液分泌的卵巢轉移性癌稱Krukenberg瘤,但也有認為來自胃腸道的轉移性腫瘤稱Krukenberg瘤,更有原發性Krukenberg瘤的說法(指卵巢腫瘤手術切除後5年或經全面屍檢後,除卵巢外,未發現其他器官有原發性腫瘤者)。

二、組織學分級

據Broder確定:組織學上未分化細胞佔0%~25%者為G1;未分化細胞佔25%~50%者為G2;未分化細胞>50%者為G3。

臨床分期

卵巢癌的臨床分期對提高腫瘤減積術的徹底性及術後的輔助治療起肯定的指導作用。現採用如下列表17的FIGO分期。

表17   卵巢惡性腫瘤分期(FIGO,1988)



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臨床表現

卵巢惡性腫瘤目前仍是發現晚、擴散快、種類多、療效差。

一、症狀

常見的症狀有:①下腹不適或盆腔下墜感,可伴有胃納差、噁心、胃部不適等腸胃道症狀;②壓迫症狀:如橫膈抬高致呼吸困難、不能平臥、心悸;腹內壓增加,影響下肢靜脈回流致腹壁及下肢水腫;腫瘤壓迫膀胱、直腸可致排尿困難、肛門墜脹及大便改變等;③疼痛:卵巢惡性腫瘤極少引起疼痛,如發生腫瘤破裂、出血、感染或由於浸潤、壓迫鄰近器官,可引起腹痛、腰痛等;④月經紊亂及內分泌症狀:常有不規則的陰流血或絕經後陰道流血,還常伴有子宮內膜病變,如子宮內膜增生或子宮內膜癌;功能性卵巢癌患者還可引起性早熟;⑤轉移癌可有其原發癌相對應的臨床症狀,如肺、骨、胃腸道症狀。 

二、體徵

①早期卵巢惡性腫瘤患者,只有在腫瘤生長超出盆腔後才能偶然發現,尤其在膀胱充盈時在恥骨聯合上可捫到腫塊,若在婦科檢查時發現腫塊或不規則結節常提示為惡性腫瘤種植病;②卵巢癌即使臨床早期也可出現腹水,可有移動性濁音;③淋巴結:有時在鎖骨上或腹股溝部可捫及腫大的淋巴結;④卵巢大小:絕經前正常卵巢大小為3.5×2.0×1.5cm3,絕經後的婦女即使捫到一個與絕經前婦女相同的正常大小卵巢時,也應高度懷腫瘤生長,需作進一步檢查。絕經早期1~2年內的卵巢大小為2.0×1.5×0.5cm3,絕經後2~5年繼續縮小至1.5×0.75×0.5cm3。

檢查與診斷

一、超聲檢查

至今,B型超聲掃描檢查仍為盆腔腫瘤的篩選診斷技術。目前常用的超聲檢查有經腹超聲掃描和經陰道超聲掃描。超聲掃描盆腔器官及病變的聲像圖清晰,尤其是20世紀80年代彩超技術的應用,為卵巢癌的早期診斷提供了可能性。

二、MRI檢查

MRI可用來確定盆腔惡性腫瘤的原發部位、器官與組織間的關係以及手術後殘餘癌及復發癌的診斷;還可用於術後化療效果的監測,可為二次剖腹探查術提供可靠依據。缺點為設備及檢查費用昂貴。

三、腫瘤標誌物測定

免疫學檢查是診斷腫瘤的新途,是目前用來檢測腫瘤標誌物的較理想方法。但目前卵巢腫瘤標誌物的敏感性和特異性均未達到早期診斷的要;多用來監測治療後病情的變化,為評定療效和及時發現腫瘤復發提供依據,從而不失時機地採取有效治療措施來提高生存率。

1. 癌抗原125(CA125   以CA125檢測卵巢上皮癌的敏感性及特異性均較非上皮癌高,現臨床上多以其作為檢測卵巢上皮癌的腫瘤標誌物;臨床上以CA125≧35U/ml為陽性標準。

2. 癌胚抗原(CEA)   CEA在惡性卵巢腫瘤中,黏液性陽性率為87.5%,漿液性為52.6%;血CEA的正常值為2.5μg/L,若其值>2.5μg/L則為陽性。

3. 甲胎蛋白(AFP)   AFP值升高對卵巢內胚竇癌(卵黃囊瘤)有特異性價值;對未成熟畸胎瘤、混合性無性細胞瘤中混有卵黃囊成分者,均有診斷意義。該類腫瘤復發或轉移時,即使存在微小病,AFP亦會再次升高,較其他檢查方法敏感。

4. 人絨毛膜促性激素(HCG)   測定血清β-HCG值可幫助診斷卵巢絨毛膜癌,或伴有絨毛膜癌成分的生殖細胞腫瘤。

5. 乳酸脫氫(LDH)   部分卵巢惡性腫瘤血清中LDH升高,特別是在卵巢無性細胞瘤中常常升高,但並不具特異性。

6. 唾液酸(SA)   有學者報道SA診斷卵巢癌殘餘病的陽性率為63%。85%的惡性患者均在臨床發現腫瘤前1~21週SA已明顯增加;因此,SA的動態觀察有助於指導並及時更改治療方案等。

7. 其他可作為腫瘤標誌物的尚有:卵巢囊腺癌相關抗原(OCAA)、人-乳-脂球蛋白抗原(HUFG)、胎盆鹼性磷酸(PLAP)、核糖核酸(RNase)和甾體激素(SH)等,這些標誌物值的異常對卵巢癌的診斷也有一定的價值。

四、放射免疫顯像技術

目前,一種以放射性核素標誌的抗腫瘤及其相關抗原的單克隆抗體(mabs),引起了專家們很大興趣,這種抗體號稱“生物導彈”,實為腫瘤陽性顯像劑,是一新穎的腫瘤免疫顯像診斷技術。標誌抗體進入人體後,由於抗原抗體的免疫親和性,使標誌抗體濃聚在腫瘤部位,再通過彩色掃描機或γ爍照相機獲得清晰圖像。據報導檢測結果與手術病理的符合率為87.5%,陽性預示值為100%、陰性為50%,若與CA125併用,則陰性預測值亦可達100%。

五、流式細胞術(FCM

FCM通過腫瘤DNA含量分析,從而探討腫瘤含量變化對臨床的輔助價值,FCM方法是一最佳選擇,對卵巢交界性腫瘤的療效判斷及預後評估有較大的輔助價值。

六、淋巴管造影

淋巴管造影可顯示髂脈管和腹主動脈旁淋巴結及其轉移徵象,提供術前估價及淋巴結清掃術之準備。

七、腹腔鏡檢查

對臨床難以定性的盆腔腫塊,以及腹水患者,施以腹腔鏡檢查,除了可直接窺視腫塊作肉眼鑑別外,可檢取活組織或取腹水做病理學或細胞學定性檢驗及初步臨床分期。

八、剖腹探查

以上的各種檢查與診斷方法均不能代替剖腹探查。剖腹探查是卵巢癌確定診斷和手術分期最可靠的方法,有報道剖腹探查時的手術分期對早期癌非常重要,正確分期其5年存活率為100%,不正確的分期為88%。

治療

一、手術治療

手術不僅是卵巢癌最有效的治療方法,而且是確定診斷、明確分期及瞭解病變播散範圍的主要方法。卵巢癌的手術既要強調首次手術的徹底性,又要避免不必要的過分擴大手術。常規的手術範圍應包括全子宮及雙附件切除術再加大網膜切除術。

對晚期患者的手術應是在不威脅患者生命的情下,除盡可能進行常規範圍的手術外,尚需盡可能切除原發病及所有的轉移;如不能全部切除,最好使殘餘病的直徑<2cm,以利於術後用化療控制其發展、甚至將其消,從而取得長期緩解或可有治癒之希望,這就是所謂的腫瘤減積術或大塊切除術,這是一種治療卵巢癌獨有的手術方法。

由於卵巢癌存在亞臨床播散,也就是在發病的早期就存在盆腔種植和淋巴系統轉移之可能。又經實踐證明,已有廣泛轉移之晚期患者,在經一次徹底手術後仍有一定治癒之可能;因此,現代之觀點認為卵巢癌的手術幾乎不受任何限制,對絕大多數病例,特別是初次接受治療者,都應得到一次手術治療的機會。

手術的順序原則上是:無菌手術應先做,而可能污染的操作要盡量後做。探查後,通常先從網膜切除開始,然後切除上腹腫瘤和/或漿膜上的大型腫瘤,繼之切除子宮附件和盆腔腫塊,再行腹膜後淋巴結清掃,最後處理腸道和闌尾。

二、化學治療

1. 適應症

化療是晚期卵巢癌的重要治療措施,必需及時、足量和規範。化療是手術療效的保證,二者缺一不可。除Ia高分化腫瘤外,其餘Ib期及Ib期以上者,術後均應輔以化療;對Ia期病理3級(G3)的患者也應考慮化療。

化療的療效與術後殘餘瘤的大小有關,殘餘瘤越小療效越好。術後殘餘瘤≦2cm者和>2cm者,化療後4年的生存率分為60%,35%和20%。

2. 常用的藥物

常用藥物有塞替派(TSPA)、甲氨蝶呤(MTX)、環磷醯胺(CTX)、阿黴素(ADM)、順鉑(DDP)、卡鉑(CBP)、紫杉醇(Taxol)、放線菌素D(ACTD)、博萊黴素(BLM)、長春新鹼(VCR)、長春鹼(VLB)、依託泊(Vp-16)等。

3. 化療的途徑與期限

化療途徑應以全身用藥為主(靜脈或口服),也可配合腹腔化療及動脈插管化療或介入化療。

關於期限,上皮性卵巢癌一般需要6~8個療程,生殖細胞腫瘤為3~6個療程,療程的多少還與採用的化療方案及劑量有關,劑量偏小則需要較多的療程。

4. 常用的化療方案

治療卵巢癌的化療方案較多,根據不同的病理類型而選擇不同的方案,一般認為聯合化療優於單藥化療。現通常多採用聯合化療,舉例詳見下表18和19。

18   卵巢上皮性癌的聯合化療方案



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19   卵巢惡性生殖細胞腫瘤的聯合化療方案



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三、放射治療

放射治療僅作為手術和化療的輔助治療。卵巢癌中以無性細胞瘤放療最敏感,顆粒細胞瘤中度敏感,但放療一般只用於晚期復發病例;其他類型卵巢癌對放療均不夠敏感,且又易於發生腸道併發症及骨髓受損,所以上皮性卵巢癌不主張以放療作為主要治療手段。但在Ic期或伴有大量腹水或減積術後有鏡下殘餘瘤或肉眼最小殘餘瘤者,可輔以放射性核素腹腔內注射以提高療效。

由於上皮性卵巢癌化療後復發率高達2/3,長期療效差,近年來體外照射有所復出,對高危卵巢癌施予盆腔體外照射有減少復發的作用。照射劑量為25~30Gy/4~5週,注意肝腎的鉛擋防護;卵巢局部劑量可加至40~50Gy。放療源一般用60Co或直線加速器。

四、免疫治療

免疫治療應用的試劑包括卡介苗、短小棒桿菌、經放射或處理的異體冷凍腫瘤細胞和異種免疫抗血清等,給藥途徑有皮下、靜脈或腹腔內。由於常與其他療法聯合應用,尚難以考核效果。

近年來,由於針對卵巢癌相關抗原特異性單克隆抗體的不斷湧現,以及新型交聯機及交聯方法的研究成功,已成為卵巢癌免疫治療的重要支柱,用單抗作為載體與抗癌藥物結合,再將這種結合物(生物彈頭)帶向靶細胞發揮抗癌作用,使卵巢惡性腫瘤導向治療的設想逐漸成為現實。這樣可使腫瘤內的藥物濃度增高、總用藥量減少,對正常組織的損傷可大大減少。目前可供交聯用的抗癌劑主要包括核素、生物毒素、化療藥物及淋巴毒細胞4類。由於單抗交聯導向治療的高特異毒性,使該方法可能成為徹底殺滅癌細胞的手段。

五、中醫中藥

臨床實踐證實,在卵巢惡性腫瘤的綜合治療中,有中醫中藥參與的治療方案,其療效相對較好,尤其是晚期患者。

1. 辨證施治

中醫學的理論認為:卵巢癌的病因病機是臟腑虛損,正氣先傷,七情鬱結,木旺克土,水濕內聚,薀而成疾,邪毒瘀阻,濕痰互結所致。臨床有虛證實證之分。虛證有氣血虧虛;實證有氣血瘀滯,痰濕凝滯,濕熱鬱毒。實證以清熱解毒,活血化瘀,滌痰軟堅為主;虛證則根據患者體質的不同而隨證加減;病久則往往虛實夾雜,治療當以扶正袪邪兼顧。

(1) 氣血瘀滯

主證:神疲乏力,面色無華,形體消瘦,肌膚甲錯,腹部包塊,堅硬固定,腹脹腹痛,二便不,尿水色黃,脈細澀或弦細,舌暗紫有瘀斑。

治法:行氣活血,軟堅消癥。

方藥:蓬莪朮丸加減。

當歸、枳殼、桃仁、鱉甲各15g,肉桂、昆布、木香、琥珀各10g,生大黃、亦芍各9g,檳榔3~4片,莪朮12g。每日1劑,水煎服。

(2) 痰濕凝滯

主證:腹脹胃滿,時有噁心,神倦無力,面虛浮腫,腹部腫塊,皮下結節及壓迫症狀,脈滑,舌質暗淡,舌苔白膩。

治法:健脾利濕,化痰軟堅。

方藥:蒼附導痰丸加小三棱煎湯。

茯苓、枳殼、三棱、莪朮各15g,陳皮、膽南星各10g,生半夏、芫花各9g,蒼朮12g,香附6g,生橿3片。每日1劑,水煎服。

(3) 氣血虛虧

主證:消瘦困倦,面蒼神淡,心悸氣短,體力不支,動則出汗,納呆,口乾不多飲,腹部腫塊,脈沉細弱,虛大無根,舌質淡紅。

治法:補氣養血,滋補肝腎。

方藥:蔘茸衛生丸加減。

人蔘、鹿茸、巴戟天、黨蔘、鎖陽、何首烏、補骨脂、山茱萸、琥珀、山藥、覆盆子、熟地黃、肉桂各10g,桑寄生、蓮子、枸杞子、茯苓、黃蓍、肉蓯蓉、牡蠣、麥門冬、當歸、遠志、桔梗、白朮各15g,牛膝、制附子、砂仁、龍骨、沉香各9g,甘草、香附各6g。每日1劑,水煎服。

2. 中成藥

(1) 欖香烯乳   400mg,腹腔灌注用,每週1~2次,治療卵巢癌腹水。

(2) 愛福寧   每次20~40ml,每日2次口服。能明顯緩解症狀和化療引起的不良反應。

(3) 苓多糖注射液   40mg,每日1次肌注,3個月1療程,能減輕化療引起的免疫抑制和骨髓抑制等副作用,提高生存率。

(4) 化瘀膏(牡蠣、夏枯草、海藻、海帶、露蜂房、天花粉、玄蔘等)   每日200ml早晚分服,功效活血化瘀,用於治療氣滯血瘀型卵巢癌的輔助治療。

3. 外敷用藥

(1) 薏苡附子敗醬散

生苡仁30~60g,熟附子5~10g,敗醬草15~30g,加水煎2次,分3次將藥液溫服,藥渣加青、食鹽各30g,加酒炒熱,趁熱布包,外敷患處,上加熱水袋,使藥氣透入腹內。每次熨1小時,每日2次。

(2) 獨角蓮敷劑

鮮獨角蓮(去皮)搗成糊狀,敷於腫瘤部位,上蓋玻璃紙,包紮固定。24小時更換1次(用乾獨角蓮研細末,溫水調敷亦可)。適用於各種腫瘤。

預後

雖然卵巢癌近20年來經過不斷的探索與研究,近期療效已已有顯著提高,但晚期卵巢癌的生存率隨時間的延長仍在下降。有學者認為確診卵巢癌後5年生存率只有30%,I期5年生存率為90%,IV期只有4.5%。現在多數學者認為影響卵巢癌預後的因素主要是分期、殘留大小及腫瘤分化的程度。此外,病理組織學分類等亦與預後有關。

化療療程是否足夠與預後的關頗大,國內李孟達1996年報道中、晚期卵巢癌術後未行化療或未完成化療者,較完成化療者的5年生存率明顯低下,分別為9.87%和55.24%(p<0.001)。所以現在認為對中、晚期卵巢上皮性癌患者行細胞減滅術後1年內宜完成8~10個療程化療。