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子宮頸癌

流行病學

子宮頸癌是女性最常見的生殖道惡性腫瘤。佔女性生殖系統惡性腫瘤的半數以上。目前發展中國家宮頸癌的發病率仍居女性生殖系統惡性腫瘤的第1位,而在北美及歐洲婦女中,宮頸癌的發病率已退居女性生殖系統惡性腫瘤的第2位。

我國宮頸癌的發病率過去一直是居婦科惡性腫瘤的首位,山西襄恒縣的宮頸癌發病率為1,1013.4/10萬,是國內外罕見的宮頸癌高發區。自20世紀70年內代開展普查普治以來,在一些大城市如北京和上海的宮頸癌發病率已退居婦科惡性腫瘤的第3位。隨宮頸癌發病率的下降,其死亡率也在下降,1990~92年我國宮頸癌的死亡率已下降為3.25/10萬,佔女性惡性腫瘤的4.86%,居第6位。

我國宮頸癌的發病年齡,宮頸原位癌為35~55歲,宮頸浸潤癌為40~70歲。

病因

宮頸癌的病因至今尚不明,但近幾十年的的研究與調查,認為最主要的致病因素為性因素和病毒感染。

一、性因素

許多專家的研究報道都認為宮頸癌的發生與性生活、婚姻、妊娠及分娩頗有關係,有專家指出16歲已有性生活者,其發生宮頸癌的危險性較20歲方有初次性生活者高出2倍;有指出多次結婚、多次分娩及產媷期衛生不良等發生宮頸癌的病例也明顯增多;有提出男子高危學說者,認為丈夫有多個性伴侶,患有陰莖癌、前列腺癌或其前妻患有宮頸癌者,其妻子患宮頸癌的機會增加。

二、病毒感染

(1) 單純疹II型病毒(HSV-2)

HSV-2是首先被認為與宮頸癌的發生有關聯的一種病毒。但許多研究都未能證實HSV-2是人體宮頸癌的直接致癌病毒。近年來隨腫瘤分子生物學研究的進展,對HSV-2致癌機制的研究指出其可能在宮頸癌生的啟動階段起一定的作用。此外,研究表明HSV-2與其他誘癌因素(如HPV)之間可能存在複雜的協同作用。

(2) 人乳頭狀瘤病毒(HPV)

20世紀70年代後期發現宮頸癌與HPV引起的生殖道濕疣的形態學徵象相同,現已證實HPV對動物和人體具有致癌作用,有研究指出HPV陽性者發展為宮頸上皮內瘤變(CIN)III級的相對危險度較HPV陰性者高116倍。現已發現70餘種HPV,其中感染男、女下生殖道的有23種,引起CIN的以HPV 6、11、16型為主,引起宮頸浸潤鱗癌的以16、18、31型為主,而引起宮頸腺癌的55%為16和18型。

(3) 人巨細胞病毒(HCMV)

HCMV是一種疹病毒,具轉變細胞並有致癌潛力。感染後的臨床表現不明顯,可以隱性感染而長期存在。HCMV最常見存在於孕婦的陰道,Albrecht及Rapp首先發現HCMV將hamster細胞轉變為癌,現已證明HCMV可引起多種癌症,包括宮頸癌和前列腺癌等。

(4) 綜上所述,HSV-2、HPV、HCMV可能與宮頸癌的發生有關,但以哪一種病毒為主誘發宮頸癌變等問題均未解決。

三、真菌感染

臨床上觀察到宮頸炎與宮頸癌的發生有密切關係。宮頸糜爛是一個重要的危險因素。真菌是宮頸炎、宮頸糜爛的誘發因素之一,其除有致癌作用外,還可產生致癌性毒素與二級胺、亞硝酸鹽等合成致癌性亞硝胺。

四、性傳播性疾病

梅毒、淋病、滴蟲性陰道炎、沙眼衣原體等性傳播性疾病與宮頸癌發病之相關性均見有研究報道,但僅限於並存、未能證實其可能誘發宮頸癌。

人類免疫缺陷病毒(HIV)與宮頸癌的關係是近年提出的問題,隨愛滋病(AIDs)的繼續發展,近年來發現患AIDs的女性常會發生宮頸癌,這是應該重視的。

五、吸煙及社會經濟狀況等

吸煙可能與宮頸癌的發生有關。吸煙者患宮頸癌的機會比不吸煙者增加2倍,並發現高危患者都有長期吸煙史。有學者在吸煙婦女的宮頸黏液中發現尼古丁及可鐵寧(cotinine)的含量很高,這是值得進一步研究的。

宮頸癌的發病明顯的農村高於城市,這反映了宮頸癌的發生可能與社會經濟狀況及社會階層有關。

病理

一、宮頸上皮內瘤變(CIN)

CIN為一組疾病的統稱,包括宮頸不典型增生和宮頸原位癌。不典型增生分I、II和III級。目前認為III級不典型增生即為原位癌。

二、鱗狀細胞癌

1. 組織學分級

根據腫瘤細胞的分化成熟度和有絲分裂像數目,將鱗狀細胞癌分為3級以評價其惡性程度。

I級:細胞含豐富的角蛋白,有角化株形成及明確的細胞間橋,細胞分裂像數<2/HP。

II級:角化不明顯,僅限於個別細胞,細胞異型性更加明顯,核分裂像數為2~4/HP。

III級:無角化,胞漿少如基底樣細胞,呈彌漫實質性一片,核分裂像數>4/HP。

2. 細胞學分型

即分為角化大細胞型、非角化大細胞型和小細胞型。小細胞型鱗癌常表現為類癌樣排列,免疫組化和電鏡證實此類腫瘤應屬於神經內分泌腫瘤。近年來提倡將其獨立分類,並命名為類癌或神經內分泌癌。

三、腺癌

子宮頸腺癌的細胞形態和組織結構各式各樣,與組織發生有關,分型如下:

1. 黏液腺癌,為宮頸腺癌最常見的類型,按腺體結構和細胞異形程度亦可分為I、II、III級。

2. 來源於儲備細胞的腺癌,包括鱗腺癌,腺樣囊腺癌及腺樣基底細胞癌。

3. 殘留中腎管和中腎旁管腺癌,包括乳頭狀腺癌、透明細胞癌、腺型腺癌及囊腺癌等。

四、宮頸其他惡性腫瘤

包括腺肉瘤、癌肉瘤、宮頸原發絨癌、Wilm瘤、惡性黑色素瘤、平滑肌肉瘤、間質肉瘤、惡性中胚葉混合瘤和橫紋肌肉瘤等。

分期

國際抗癌聯盟(UICC)推薦的TNM分期法也有人採用,但現多採用國際婦產科聯盟(FIGO)1988年修訂的臨床分期標準(表8)。

表8   國際婦產科聯盟(FIGO)臨床分期標準(1988年)



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臨床表現

早期宮頸癌常無明顯症狀,也無特殊體徵,與慢性宮頸炎無明顯區別。檢查有時宮頸光滑,尤其在老年婦女宮頸已萎縮者。某些患者由於病位於頸管內,陰道部宮頸外觀仍表現正常,易被忽略以致漏診或誤診。

一、症狀

(1) 陰道流血

年輕患者常主訴接觸性出血,發生在性生活後或婦科檢查後。早期病例血多為少量,晚期病較大者可表現為多量出血,量多甚至危及生命。常有表現為經期延長或縮短、經量增多等,老年患者則表現為絕經後陰道出血,量多或少。

(2) 白帶增多

白帶呈白色、淡黃、血性或膿血性等,稀薄似水樣或米泔水樣,腥臭。晚期患者繼發感染則呈惡臭或膿性。黏液性腺腫患者由於癌分泌大量黏液,常有大量液體自陰道排出。

(3) 晚期症狀

根據病侵犯的臟器而出現一系列繼發性症狀。如侵犯盆腔結締組織、骨盆壁,壓迫輸尿管、直腸和坐骨神經時,患者常訴下腹痛、腰痛、尿頻、尿急、肛門墜脹、裡急後重、下肢腫痛、坐骨神經痛等。癌壓迫或侵犯輸尿管,嚴重時可導致輸尿管梗阻、腎盂積水、腎功能損害等,最後導致尿毒症而死亡。終末期患者往往出現消瘦、惡液質、貧血、發熱、全身衰竭等。

二、體徵

子宮頸上皮內瘤變(CIN)和早期宮頸癌肉眼不能識別,僅表現為局部的增厚、糜爛或輕微接觸出血;當局部腫瘤發展時的大體表現可如下3型:

(1) 外生型

此型癌多來自宮頸外口,向外生長,狀如菜花,觸之易出血,並產生血性、漿液性滲出液,易於早期發現和診斷。

(2) 內生型(結節型)

   此型多來自頸管或由外口處向頸管內生長,浸潤周圍組織,易累及子宮體下段,質硬,猶如桶狀。有時可使宮頸的解剖部位改變,易被誤診為肌瘤、子宮內膜異位症或其他良性婦科疾患。

(3) 潰瘍型

無論是外生型或內生型宮頸癌,均可形成潰瘍或空洞,故又稱空洞型。由癌組織感染、壞死脫落而形成。易出血,分泌物有惡臭味。

擴散和轉移

宮頸癌最常見的播散方式為直接侵犯和淋巴轉移,也可經血行轉移,血行轉移多出現在低分化癌或晚期患者。

(1) 直接侵犯

癌細胞侵透宮頸上皮細胞基底膜累及間質肌層後,再向深部蔓延,侵犯鄰近組織和器官。向上侵犯可累及峽部和宮體的黏膜及肌壁;向下侵犯可累及穹隆和陰道壁,陰道前壁較易受累;向兩側侵犯可累及主韌帶、子宮骨氐骨韌帶及盆壁組織,甚至波及膀胱或直腸,形成膀胱陰道或直腸陰道。

(2) 淋巴轉移

淋巴轉移為宮頸癌最常見的轉移途徑。癌組織侵入淋巴管形成癌栓後,首先向宮頸旁的淋巴結轉移,而後向子宮旁、閉孔及腹股溝等處的淋巴結轉移,也有少數出現鎖骨上及腋下淋巴結轉移。淋巴結轉移發生的早晚、機率和部位與原發的大小、部位、期別、組織學類型及細胞分化程度有關。

(3) 血行轉移

宮頸癌血行轉移的機率不高,約5%左右,較常見的轉移部位為肺、骨、肝及皮膚等。

檢查與診斷

 一般說來根據臨床症狀和體徵診斷宮頸癌不困難,但在癌前期或早期病例,患者往往無症狀,體徵也不明顯,用肉眼很難分辨,有時必需採用各種輔助診斷的方法,以免發生漏診或誤診。最後的確診必需依靠活檢病理報告。

一、婦科檢查

婦科檢查是宮頸癌最重要的檢查手段,全面、仔細的檢查常可明確疾患的性質及病變的範圍。婦科檢查的步驟包括外陰檢查、陰道指診、陰道窺鏡檢查和雙合診及三合診。

二、全身檢查

查體時應注意全身表淺淋巴結有否腫大、全身皮膚有否結節及破潰病等。對診斷明確者應行X線檢查以除外肺轉移,行腹部B超、CT或MRI檢查以確定腫瘤侵及範圍,有否肝、盆腔、腹膜後和盆骨轉移等。根據需要也可行放射性核素掃描、靜脈腎盂造影、淋巴管造影、膀胱鏡和直腸鏡檢查等。

三、輔助檢查

1. 陰道脫落細胞塗片檢查

陰道脫落細胞塗片檢查,簡稱巴氏(Pap)塗片法,此法常用於宮頸癌的普查,但要注意假陽性或假陰性結果的出現,應取樣準確,要在宮頸口或頸管內取樣。Pap塗片結果不能作為最後確診,還應行活檢確診。

Pap塗片結果報告成式現大多數採用5級分類法。

 I級:正常的陰道塗片。

II級:有異常細胞,但均為良性,包括:

(1) 輕度核異質細胞,變形細胞等(炎症); (2) 重度核異質細胞(癌前),屬良性,需定期復查。

III級:見有惡性細胞,包括:

(1) 性質不明的細胞;(2) 細胞形態明顯異常,難肯定良惡性,需定期復查;

(3) 未分化的退化的可疑惡性細胞。

 IV級:高度可疑癌細胞。細胞有惡性特徵,但不夠典型而數目太少。

V級:具有典型癌細胞的特徵,且量大。

2. 陰道鏡檢查

陰道鏡檢查的指徵主要是細胞學檢查為巴氏II級以上或臨床檢查可疑的病例,可直接觀察宮頸及下生殖道上皮病變的區域分佈,指導臨床醫師應取活檢的部位。陰道鏡檢查不能區分原位癌和不典型增生。

3. 宮頸碘試驗法

將碘塗於宮頸和陰道壁上,觀察染色的部位。正常的宮頸鱗狀上皮含有糖原,遇碘產生深褐色或棕色,如不染色說明此區的鱗狀上皮不含糖原。許多病變的鱗狀上皮不含糖原,如宮頸炎、瘢痕組織、宮頸腺體囊腫、宮頸癌前病變和宮頸癌等。因此碘試驗法無特異性,只能發現不含糖的上皮區,即病變區。

4. 固有熒光診斷法

是近年來診斷CIN和早期癌的新方法。熒光為可見光,此項技術為利用熒光對組織的親和力,不同組織各自吸收的能量產生不同峰值的熒光,臨床根據熒光的不同色澤來辨別組織的性質、判斷良惡性。固有熒光的診斷為:被檢組織顯示藍白,提示檢測結果為陰性,顯示紫色和紫紅色為陽性、淡紫色為可疑、黃色為炎症。

5. 頸管搔刮術

此項檢查是否列為常規目前意見尚不一致。方法是用小的頸管刮匙插入頸管全面搔刮1~2圈,亦可採用宮頸管刷,取得組織送病檢。此法不需麻醉,也不需擴張頸管。

6. 宮頸錐形切除術

此法現較少用。方法為將宮頸和頸管錐形切除,切除組織送病檢,準確率高,但有併發症。隨陰道鏡等檢查的開展,其適用範圍在縮小。

 7. 活體組織檢查

活檢是必不可少的最後確診宮頸癌的手段,是最可靠的檢查方法。可用活檢鉗直接從宮頸上咬取組織送檢的方法,取材時應注意要於鱗-柱交界處咬取,要包括鱗狀上皮和足夠的間質組織。

四、腫瘤標誌物的檢查

宮頸癌腫瘤標誌物的研究雖已開展多年,但用於診斷宮頸癌的臨床意義不大。現報告的宮頸相關抗原-4(TA-4)、鱗狀細胞癌相關抗原(SCC)、血清腫瘤相關抗原(CA-125)、尿促性腺素片段(UGF)及癌胚抗原(CEA)等,尚有一定的臨床價值。如SCC可作為宮頸鱗癌的標誌,CA-125可作為宮頸腺癌的標誌;但CEA的升高對宮頸癌並無特異性,故臨床應用價值也不大。

鱗狀細胞癌相關抗原還可用於預測宮頸癌患者的治療效果及觀察有無復發。

治療

治療方案的選擇要根據患者年齡、身體狀況、病範圍、病理類型、以往治療情況以及是否存在合併症等而製定不同的治療方案。主要的治療方法還是手術、放療和化療。目前應用於臨床的尚有治療早期宮頸癌的鐳射療法、配合放療的溫熱療法及生物治療和中醫中藥治療等。

一、手術治療

1. 經腹子宮廣泛切除術

 (1) 適應症

要根據不同期別選擇不同的手術切除範圍。對腺癌、復發癌、殘端癌的適應症應適當放寬。

i. 對原位癌行筋膜外全子宮切除術;

    ii. 對IA1期宮頸癌應行擴大子宮全切除術(陰道和宮旁各切除1~2cm);

    iii. 對IA2期宮頸癌應行全子宮次廣泛切除術(切除主韌帶≧2cm、陰道壁2cm,一般不行盆腔淋巴結清掃術);

    iv. 對IB和IIA期宮頸癌應行子宮廣泛切除術合併盆腔淋巴結清掃術,某些情況下也適合於IIB期的治療(宮旁切除大盆壁、陰道根據病情切除至少3cm以上);

    v. 晚期腺癌、復發癌及放療不敏感的患者應行盆腔臟器擴清術,即前、後盆或全盆切除術。

(2) 手術操作

術中要仔細探查四鄰淋巴結,對可疑淋巴結取冰凍活檢,若陽性則停止手術。另外,在術中最重要的是預防各種原因可能導致的大出血。

2. 經陰道子宮廣泛切除術

此種手術國內開展的不普遍,主要適用於過度肥胖或有嚴重內科合併症及高齡患者。

二、放射治療

放射治療分體外照射和腔內照射兩部分,現多採用二者相結合的方法。  

1. 適應症

不適合手術治療的I期、IIA期和IIB期以上的宮頸癌患者應行放療,早期病例應以腔內照射為主、體外照射為輔;晚期病例以體外照射為主、輔以腔內放射。這是因為腔內照射主要控制局部病,而體外照射則主要治療盆腔淋巴結轉移及宮旁組織等處的病。

2. 放療劑量

腔內照射現多採用後裝治療。為確定放射治療劑量並觀察效果,在宮旁規定了2個解剖點,即A點和B點,A點的劑量代表宮旁三角區的劑量,早期患者給50Gy/5週、晚期給40Gy/4週;B點的劑量代表宮頸周圍組織及盆腔淋巴結的劑量,早期總量為40~50Gy/4~5週;晚期為25~30Gy/3週。

三、放射與手術結合治療

放射與手術結合治療大致可分為術前放療和術後放療兩種方式。晚期宮頸癌或局部瘤塊太大的病例,應術前給予半量放療,待瘤塊縮小後再行手術切除。術前放療特別適合於局部瘤塊大者及頸管型浸潤癌。術後放療主要用於術後淋巴結有轉移、宮旁組織有浸潤及切緣陽性者,作為手術不足的補救措施。

四、化學治療

過去認為化學對宮頸癌的療效欠佳,隨新化療藥物的不斷問世,多藥聯合化療方案及給藥途徑的改進,使化療在宮頸癌治療中的作用不斷提高。單純化療主要用於晚期癌和復發癌。

宮頸癌常用的化療方案為:MFP方案(MMC+5-FU+DDP)及CAM方案(DDP+ADM+MTX)。給藥途徑包括口服、肌注、靜脈給藥、動脈插管化療、動脈栓塞化療、腹腔內灌注化療等。

化療可與手術或放療相結合,以擴大手術適應症及提高放療效果,此時,多採用動脈插管化療的方法。

五、中醫中藥

中醫中藥治療宮頸癌亦有顯著療效,特別是對早期宮頸癌的治療,以及中晚期配合手術及放化療都有較好效果。

1. 辨證治療

臨床辨證首先辨明邪正虛實情況,正虛要分清肝、脾、腎之陰陽,邪虛要辨明濕熱瘀毒之狀況,抓住出血、疼痛及帶下三個主證進行辨證論治。主要的治療原則是健脾補腎,疏肝理氣,清熱除濕,解毒散結。

(1) 肝鬱氣滯型

主證:陰道流血或夾有少量血塊,伴胸脹滿,少腹脹感或痛或全身串痛,心煩易怒,口乾苦,不思飲食,情緒郁悶,白帶稍多,月經失調,舌質正常或稍紅,苔薄白,脈弦。

治法:疏肝理氣,解毒散結。

方藥:柴胡疏肝散加減。

柴胡、白芍、青皮、香附、白朮、炒枳殼、黃芩、茯苓各10g,當歸、郁金各12g,半枝蓮、白花蛇舌草各30g,敗醬草20g,甘草3g。

(2) 濕熱瘀毒型

主證:帶下量多或較多,色黃或黃赤兼下,或色如米泔,其味腥臭,尿黃便乾,腹痛下墜感,口苦口乾,舌質暗紅或正常,苔黃或黃膩,脈弦數或弦滑。

治法:清熱利濕,解毒化瘀。

方藥:黃柏解毒湯加減。

黃柏、茯苓、赤芍各12g,敗醬草、土茯苓、薏苡仁各30g,蒲公英、半枝蓮、車前草、三棱、莪朮、白花蛇舌草各15g,蒼朮、白朮、澤瀉、苦蔘各10g。

2. 局部用藥

宮頸局部外用中藥,可直接作用於腫瘤局部消除腫瘤,如:

(1) 中藥“三品”錐切療法,“三品”餅、桿型,用白砒、明、雄黃、沒藥等組成,系細胞毒藥物,可使腫瘤凝固、壞死、脫落、溶解。每次1~2個,經陰道插至宮頸創面上。適用於早期宮頸癌。

(2) 5%或10%鴉膽子油,每次4~8ml。每週2次,腫瘤局部注射。

(3) 0.25%斑鶩素混懸液,瘤體局部注射。

六、其他新治療方法的探索

最新的一些新研究結果長明,一些非致病性病毒如非致病性腺相關病毒(AAV)及II型AAV(AAV-2)等的應用可能有益於宮頸癌的治療;以及另一個對宮頸癌治療的新探索領域就是基因治療的研究,p53表達與化療敏感性的相關等治療方法的研究,目前均處在探索中。

預後

宮頸腺癌的預後較鱗癌差,可能是因為腫瘤向內生長,不易早期發現所致。國外報導腺癌的遠處轉移率為46%,而鱗癌只有12.5%;國內有報導腺癌的總生存率為45%,而鱗癌為60.7%。