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原發性肝癌

肝臟腫瘤有良性與惡性,惡性多於良性。良性腫瘤中以肝血管瘤最為多見,其他如腺瘤、脂肪瘤、纖維瘤都很少見;惡性腫瘤分原發性和繼發性兩種,原發性肝癌(以下簡稱肝癌)是指發生於肝細胞和肝內膽管上皮細胞的癌變,是人類最常見的惡性腫瘤之一。我國肝癌中,肝細胞癌(HCC)約佔80%~90%。

流行病學與發病率

肝癌的發病率佔全世界惡性腫瘤的4%。高發地區主要分佈於東南亞、非洲東南部及歐洲的南部,北美及北歐則少見。我國是肝癌的高發國家。 

全世界每年約有25萬人死於肝癌,我國每年約有11萬人死於肝癌,約佔全世界肝癌總數的42.5%,在全國癌症死亡率中居第3位。我國的肝癌發病率約為歐美的5~10倍,據資料分析,本病可發生於2個月大的嬰兒至80歲老人,最高發病年齡為40~49歲。

病因

肝癌的病因迄今尚未明瞭,目前的研究認為致病因素為:

1. 病毒性肝炎

乙型肝炎、丙型肝炎與肝癌的關係較密切,HbsAg陽性病人的肝癌發生率明顯高於HbsAg陰性的病人。

2. 黃麯黴毒素

含有黃麯黴毒素的食物被攝取後,經食化道吸收到達肝臟,引起肝細胞變性壞死,繼而增生癌變。

3. 水土因素

高發地區水土中含有較高硝酸鹽、亞硝酸鹽及飲用含有大量有機氯化物與藻類毒素的污水或塘水。

4. 其他因素

家族聚集性;低硒;酒精性;營養性肝硬化等。

病理

一、大體形態  

1. 巨塊型   為最常見,瘤體較大,有時>10cm,單發或多結節融合成塊,或有小的衛星結節。

2. 小癌型   單個癌結節直徑<3cm,邊界清楚,常有明顯包膜。

3. 其他尚有少見的彌漫型及結節型等。

二、組織學形態與分類

1. 肝細胞癌(HCC)   來源於肝細胞,分化程度不同,保留肝細胞的特點,根據分化程度可分為I型(高分化)、II~III型(中分化)和IV型(低分化)。

2. 膽管細胞癌   來源於膽管上皮細胞,排列成腺腔,不含膽汁。

3. 混合型   部分組織形態類似肝細胞,部分類似膽管細胞,兩種細胞成分界限不清。

4. 纖維板層型肝癌   特點是多角型細胞伴有板層狀纖維化。

5. 肝母細胞瘤   是兒童型肝癌,在組織形態學上分兩類:上皮型及上皮和間質混合型。

臨床表現

早期肝癌可無症狀,一旦出現典型的臨床表現時,已屬中晚期肝癌。常見症狀有:

一、症狀

(1) 肝區疼痛

肝區疼痛常由腫瘤生長迅速使肝包膜張力增大或腫瘤累及肝包膜所致。常為中晚期肝癌的首發症狀,疼痛多位於右肋部或劍突下、時重時輕,多在夜間加重。肝區疼痛突然加劇,伴觸痛或肌衛徵陽性者,應想到肝破裂或腫瘤出血至肝包膜下所致。

(2) 消化道症狀

消化道症狀常表現為胃納差、飯後上腹飽脹、甚或噁心嘔吐或腹瀉。

(3) 消瘦與乏力

消瘦與乏力可能是腫瘤代謝產物引起機體生化代謝改變、進食減少所致。嚴重時可出現惡液質。

(4) 發熱

發熱一般在37.5℃~38℃,偶可達39℃以上,多呈不規則熱型。發熱可因腫瘤壞死或其代謝產物所致。

(5) 其他症狀

肝功能失代償者可有出血傾向,如皮下瘀斑;也可出現低蛋白血症;轉移病患則有相應的症狀等。

二、體徵

肝腫大、上腹腫塊為中晚期肝癌的特徵性體徵,晚期肝癌或有肝硬變背景者可同時有黃疸、腹水、脾腫大、下肢浮腫及肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張等。

三、旁癌綜合徵

旁癌綜合徵,常見的是由肝癌組織本身製造和分泌某些引起機體異常代謝的異位激素所導致。如低血糖症、高血鈣症和高纖維蛋白血症等。其他尚有高脂血症、血小板增多症、皮膚噗病和高血糖症等。

四、常見併發症

肝癌晚期常出現許多併發症,常見的有上消化道出血、肝腦病、肝腎功能衰竭、巨大癌腫破裂出血及癌性胸腹水等,常危及生命。

檢查及診斷

血清學和影像學的不斷發展為亞臨床肝癌的早期診斷提供了各種方法,臨床上把血清學診斷稱為“定性診斷”,影像學診斷稱為“定位診斷”,穿刺活檢或脫落細胞檢查稱為“病理診斷”。這些方法的綜合應用可提高診斷的準確率。

一、血清學檢查

1. 甲胎蛋白(AFP)的檢測

正常成人血清AFP濃度為<20ng/ml,國內有報道認為AFP對肝細胞癌有較高的特異性,其診斷的準確率可達89.6%。對早期診斷、鑑別診斷及觀察治療效果和預後都有重要的臨床價值。對AFP陰性而又不能除外肝癌診斷時,可進行學檢查,其中較有臨床意義的有α1抗胰蛋白(AAT)、γ-穀氨醯轉移(GGT)、癌胚抗原(CEA)及鹼性磷酸(AKP)等。

2. 肝功能測定

肝功能各項的檢測有助於瞭解肝癌病人的肝功能代償情況,對指導肝的治療、預後的預測等都有重要價值。

二、影像學檢查

1. 超聲檢查

B超是肝癌普查與定位診斷最常用的檢查方法,最小可檢出1~2cm的佔位病變,診斷正確率達90%,可顯示腫瘤大小、部位形態、數量、肝膽管、門靜脈、脾臟、腹腔淋巴結等,同時對有無肝硬化、脾大、腹水也可做出診斷。

2. CT檢查

CT對肝癌的診斷準確率為93%,最小分辨顯示為1.5cm,優點為可直接觀察腫瘤的大小、位置和肝靜脈門靜脈的關係,並可觀察其是否有癌栓。

3. 肝血管造影

肝血管造影可顯示1.5cm左右的腫瘤,是目前影像學診斷中解析度最高的一種,同時對鑑別肝血管瘤有重要意義,還可瞭解肝動脈有無變異,對肝切除術有重要幫助。如為中晚期肝癌患者,不能切除時可予栓塞或化療。

4. MRI檢查

MRI與CT檢查基本一致,但對一些難以鑑別的肝腫塊有幫助,可更明確地分辨肝癌、肝血管瘤、肝膿腫和囊腫等。

三、免疫功能檢查

肝癌病人多伴有免疫功能低下。應用流式細胞儀檢測顯示病人體內NK細胞活性下降、CD3、CD4降低,CD8升高,CD4/CD8比例失調。肝癌病人的體液免疫檢查示:IgG、IgA、IgM升高,以IgG升高為著。

四、腹腔鏡檢查

對難以確診的病例可考慮用腹腔鏡檢查,可直接觀察肝臟、肝表面腫物及腹腔內的情況。

五、肝穿刺活組織檢查

對診斷基本明確的病例不作此項檢查,因為肝穿刺有一定的併發症,最常見的是出血,另外,肝穿刺時穿刺針會穿過門靜脈或肝靜脈及膽道,就有可能會有癌細胞被帶到血管內而導致轉移。

臨床分型與分期

一、分型

1. 單純型   無明顯肝硬化表現;  2. 硬化型   有明顯肝硬化臨床表現和化驗表現者;

3. 炎症型   伴有持續性癌性高熱或穀丙轉氨升高1倍以上者。

二、分期

I期:無明顯肝癌症狀及體徵;  II期:有臨床症狀但無III期證據者;

III期:有明顯惡液質、黃疸及腹水或遠處轉移之一者。

按國際抗癌聯盟TNM分期:

T1  單個結節≦2cm,無血管侵犯;

T2  單個結節≦2cm,但有血管侵犯;或多個局限一葉,≦2cm,未侵犯血管;或單個,>2cm,未侵犯血管;

T3  單個,>2cm,侵犯血管;或多個,局限一葉,≦2cm,未侵犯血管;或多個,一葉內,>2cm,伴或不伴血管侵犯;

T4  單個,超過一葉,或侵犯門靜脈主要分支或肝脈,或穿

破內臟腹膜。

N1 有局部淋巴結轉移。 M1 有遠處轉移。

再進一步分為I~IV期:I期:T1 N0 M0    II期:T2 N0 M0      IIIa期:T3 N0 M0

IIIb期:T1 N1 M0、T2 N1 M0、T3 N1 M0

IVa期:T4任何N M0       IVb期:任何T任何N M0

治療

肝癌的治療應採取綜合治療措施,早期患者以手術治療為主,並輔以其他療法。對不能手術切除的中晚期肝癌則採用化療、放療、免疫治療和中醫中藥治療。

一、手術治療

1. 手術切除是目前治療肝癌最有效的方法。總的5年生存率可達28%~36%。<5cm的癌腫手術後5年生存率可達75%,對大肝癌經綜合治療後二期手術的患者,文獻報道5年生存率達56.1%。

手術治療適合於全身情況良好,無心肺腎功能嚴重損害及肝功能代償良好,轉氨和凝血原時間基本正常,腫瘤局限於肝的一葉或半肝以內而無嚴重肝硬變,肝內、外大血管未受侵犯者。對術後復發者,只要全身情況好,癌腫小而局限或僅有肝外孤立性轉移竈,可再次行手術切除。

2. 對不能切除肝癌的外科治療可採用肝動脈結紮或肝動脈栓塞、液態冷凍、鐳射氣化或微波治療。亦可行選擇性經肝動脈插管化療栓塞術,該術可反復多次進行、療效較好。也有選擇肝移植治療肝癌,但遠期效果不理想。

二、放射治療

適用於一般情況好、肝功能正常、無肝硬變、黃疸、腹水、脾功能亢進和食管靜脈曲張、無遠處轉移而不能手術切除者,亦適用於手術切除後肝斷面殘留或術後復發者。

通過臨床觀察,肝癌對放射線有一定的敏感性,外照射源採

用60Co或直線加速器。照射方法分局部和全身照射,射野應在腫瘤邊緣外2cm為宜,一般採用前後2野照射,對手術切除不徹底的病例,術後放療可提高療效。為了減少放療的併發症,最近有應用間質放療者,或與放射增敏劑、化療等聯合應用以提高療效。

三、化學藥物治療

肝癌手術切除後應常規配合化療,常用藥物有5-FU、絲裂黴素、阿黴素和喜樹鹼等,分全身化療和動脈插管化療,前者目前有被後者取代的趨勢。肝動脈插管內注入化療藥物的同時可注入栓塞劑,療效更好。用藥後可出現各種不良反應,嚴重時應暫停用藥或施以中藥對症治療。

化療可使癌塊縮小,為進行手術或放療創造條件。或可使瘤體穩定、延緩發展、減輕症狀、延長生命。

對於小而不能或不宜手術切除者,可在B超引導下經皮穿刺腫瘤內注射無水乙醇或抗瘤藥物治療,並可多次反復進行,提高療效。

四、免疫治療

包括卡介苗(BCG)、自體或異體瘤苗、干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子、導向治療、LAK和TIL細胞免疫治療等,但療效不肯定,還在探索中。

五、併發症的處理

肝癌破裂出血,少數患者可自行止血。否則,需行手術止血,如切除腫瘤、肝動脈結紮、紗布填塞壓迫止血等,晚期不能手術者,宜採用內科治療;消化道出血也是晚期肝癌的常見併發症,可予三腔管壓迫、手術止血或內科治療等;肝昏迷、腹水常提示病程已至晚期,可作對症處理。肝癌病人常有發熱,使用抗生素往往無效,可予美辛塞肛,必需時輔以激素或中藥治療。

六、中醫中藥治療

中醫中藥在肝癌的綜合治療中佔有重要地位,其優勢表現在於提高生存率、改善生活質量、減輕症狀等方面。經多年研究與實踐認為:早、中期肝癌病人在採取積極手段治療的同時可配合中醫藥治療,晚期則以中醫藥治療為主。中醫藥治療可有效地提高機體免疫功能,減輕放化療的毒副反應,促進康復、控制復發,並可在一定程度上抑殺癌細胞。

    1. 辨證施治

    中醫認為臟腑氣血虧虛是肝癌形成之本,表現為乏力、倦怠、懶言、日漸消瘦、面色萎黃等症;晚期則以正虛為主,症見神昏、嘔血、便血、鼓脹、黃疸等危重症狀。辨證治療當以標本兼顧、扶正袪邪為原則。

    (1) 肝鬱脾虛

    主證:肋脹痛,胸悶不舒,善太息,納呆食少,或有腹瀉,或下痞塊,舌淡紅,苔白微膩,脈弦。

  治法:疏肝解鬱,健脾理氣。

方藥:柴胡疏肝散加味。

  柴胡、陳皮、茯苓各10g,生白芍、枳殼、香附、川芎、白朮各8g,甘草3g,薏苡仁、黃蓍各15g。每日1劑,水煎2次,早晚分服。

    (2) 氣滯血瘀

    主證:右下或脘部痞塊巨大,痛處固定,拒按,痛引肩背,入夜尤甚,脘腹脹痛,乏力納呆,便溏不調,舌質紫暗有瘀斑瘀點或瘀條等,脈澀或弦澀。

    治法:活血化鬱,行氣止痛,消痞塊。

方藥:膈下逐瘀湯。

五靈脂、當歸、桃仁、甘草、紅花各15g,川芎、牡丹、赤芍、烏藥各10g,延胡索5g,香附、枳殼各8g。每日1劑,水煎2次,早晚分服。

2. 其他單驗方治療

(1) 肝復樂

每次6粒(每粒含生藥0.5g),每日3次。早、中期肝癌2個月為1療程,晚期肝癌1個月為1療程,也可長期服用。適用於兼有肝鬱脾虛證的各型肝癌。對於伴肝功損害、腹水者也有一定療效。

(2) 蓮花片

每次6~8粒(每粒含生藥0.5g),每日3次。每服5天,停藥2天,可長期服用。適用於濕熱薀結或濕瘀博結挾熱等型肝癌。正虛體弱者慎用。

(3) 斑蝥素片

每次0.5mg,每日3次。適於濕熱薀結型為主的肝癌。

(4) 仁康膠囊

每次3粒,每日3次,2個月為1療程。具有清熱解毒,化瘀散結,益氣養陰之功效,適於中、晚期肝癌。

肝癌的預防

肝癌似乎是一種可以預防的疾患,早在1984年,WHO就曾指出4種腫瘤有比較明確的“因果”關係,分別為宮頸癌、肺癌、口腔癌和肝癌。可見肝癌應是有預防之道的:

一、避免乙型肝炎病毒感染

大量人群的流病學調查、實驗以及臨床病理研究,一致的結

論都是乙型肝炎病毒感染後所造成的肝臟損害是肝癌發生的病理基礎。近年發現丙型、戊型肝炎可能也與肝癌的發生有關。因此,預防肝炎是預防肝癌的最重要方法之一。

二、避免黃麯黴毒素等有害物質污染

來自肝癌高發地區的研究報告指出,當地黃曲黴菌對食品和

飲食的污染十分嚴重。黃麯黴毒素乃是一種人體肝臟極端有害的物質,能引起急性、亞急性和慢性肝炎病變而致肝癌發生的概率增加。此外,凡對肝有毒害作用的物質都應避免接觸,如硝酸鹽、四氯化碳、苯乙烯和酒精等。

預後評估與隨訪

目前,肝癌仍是各種實體腫瘤中預後最差的惡性腫瘤之一,儘管近年來有些研究中心在肝癌的早期診斷和治療方面取得進展,使部分肝癌病人的預後有所改善,但就總體而言預後仍是很差。

國內有統計:小肝癌如用藥治療,其1、2、3、4和5年的生存率分別為72.7%、36.4%、13.6%、13.6%和0%。癌細胞的分化程度好,其預後也較好。行根治性切除,術後AFP降至正常者,可獲較長期生存。術前AFP異常而術後降至正常,近期又升高者,常提示復發。術後應1~2個月復查,進行B超檢查及檢查肝功能和AFP等。以期儘早發現復發及行進一步治療。

肝臟的其他惡性腫瘤

一、肝臟肉瘤

肝臟肉瘤極為少見。臨床上除AFP未見有陽性反應外,幾乎無法與肝癌鑑別,只有依靠活檢。治療方法主要為手術切除。病程發展快,預後差。

二、血管內皮細胞肉瘤

血管內皮細胞肉瘤較罕見,多為先天性,發生於1歲以下的嬰幼兒。只有病理活檢才能確診。治療以手術切除為主。病程發展快,預後差。

三、肝母細胞瘤

肝母細胞瘤起源於上皮組織,多見於2歲以下的幼兒,是兒童常見的肝臟惡性腫瘤。臨床上常為腹部逐漸增大並可觸及腫塊,AFP常為陽性。早期應爭取手術切除。