前列腺癌

在西方國家,前列腺癌是男性第2位癌,有的統計甚或達到第1位癌,因而成為男性群體的一大危害。雖然前列腺癌在我國的發病率並不高,但隨生態環境和生活方式的改變,近20年來統計發病率有上升趨勢。

發病率

國內外差別較大,歐美各國前列腺癌是男性常見的泌尿系腫瘤之一,佔男性惡性腫瘤的第2位及死亡的第3位。據1995年統計,美國該年有240,000例前列腺癌新病例,並有44,000例死於該病,在全美男性中有近1/5的人在一生中有可能罹患此病。東方國家此病的發病率較低,泰國僅為0.3/10萬,我國為0.75/10萬,且大多屬於晚期病例。東方人移居美國後前列腺癌的發病率明顯升高,但低於當地白人。

病因

前列腺癌的病因尚未完全明白,但大量臨床提示與性激素有關。估計是循環中雌激素與雄激素的比例調控失衡有關,特別是雄激素的變化。有研究發現,在性活力較高的人群中,前列腺癌的發病率較高,而在睪丸切除後的人群中很少有此病發生。也有研究認為,高脂肪攝入、環境污染、淋球菌感染後的發病率也可增高。最近英國學者發現過量飲用咖啡和酒類與前列腺癌的發生亦有關。前列腺癌與前列腺增生並無因果關係,二者均為男性老人的常見病,但可同時發生。

病理

前列腺癌絕大多數發生在腺體外周的腺泡腺管上,最多位於後葉,但兩側葉亦偶有發生。前列腺癌中主要是腺癌,約為97%,鱗狀上皮細胞癌僅佔3%。前列腺癌一般可分為:①潛伏型:小而無症狀,不轉移,常見於屍檢;②臨床型:局部症狀明顯,侵犯明顯,而轉移較晚;③隱蔽型:原發病小,不易被發現,但常有早期廣泛轉移。

轉移

可通過局部浸潤、淋巴和血行途徑轉移到任何部位,可發現於早期病被查出之前,但一般多見於晚期。前列腺癌最常轉移到淋巴結,而骨是第2個常見的轉移部位,屍檢發現骨轉移病例達84%,次序為脊柱、股骨、骨盆、肋骨、顱骨和肱骨。大多數為成骨型轉移,溶骨型轉移很少見。

分級與分期

一、分級

根據腫瘤細胞核的分化程度和細胞的特徵,一般分為I、II、III和IV級。

二、分期

前列腺癌的臨床分期方法很多,目前尚不統一。1997年國際抗癌聯合會倡議的TNM臨床分類法如下:

1. TNM臨床分類

T  原發腫瘤: TX  原發腫瘤不能確定。  T0   無明顯原發腫瘤。

T1   不能摸到或影像學未能見到在臨床上不明顯的腫瘤。

T1a   切除組織中偶發腫瘤在5%以下。  T1b   切除組織中偶發腫瘤在5%以上。

T1c   穿刺證實腫瘤(如PSA升高)。    T2    腫瘤在前列腺體以內。

T2a   腫瘤位於一個側葉內。            T2b   腫瘤位於雙側葉內。

T3    腫瘤侵及前列腺包膜。            T3a   前列腺包膜外浸潤(單側或雙側)。

T3b   腫瘤侵及精囊腺。

T4    腫瘤固定或侵及附近結構(精囊、膀胱頸、外括約肌、直腸、提肛肌和骨盆壁)。

N   局部淋巴結: NX   局部淋巴結不能確定。 N0   局部淋巴結無轉移。

N1   局部淋巴結有轉移。

M  遠處轉移: MX  遠處轉移不能確定。  M0   無遠處轉移。

M1   有遠處轉移。 M1a  無局部淋巴結。 M1b  骨轉移。 M1c  其他部位轉移。

2. 北美地區多採用的分類法

A期:在前列腺中有局的改變(直徑>5mm)或有鏡下改變。病人往往無症狀,多在前列腺摘除後作組織學檢查時被發現。

B期:腫瘤結節直徑5mm或多發性,但均局限於包膜內。腫瘤局限於前列腺中的一葉為B1期;兩側均累及為B2期。

C期:腫瘤超出前列腺包膜,累及精囊、尿道及膀胱。

D期:有遠處轉移。有淋巴結轉移,主要為盆腔、腹主動脈旁淋巴結轉移者為D1期;有骨及其他臟器轉移者為D2期。

臨床症狀

前列腺癌在非常早期可完全沒有症狀。腫瘤發展,腺體增大到一定體積,可出現尿頻、尿急、排尿困難、尿瀦留等膀胱頸部梗阻症狀,少數可出現血尿或直接出現轉移的症狀。當壓迫或侵犯周圍淋巴結或血管時可出現下肢水腫,有骨轉移者則可發生腰背痛、下肢癱瘓等。

檢查與診斷

1. 直腸指檢

前列腺直腸指檢是診斷前列腺癌的主要方法。如對45歲以上的病人作直腸指檢普查可早期發現前列腺癌而提高根治手術率。若指檢在前列腺上發現有硬結,都應想到有前列腺癌的可能性,有學者報道50歲以上者50%為癌;如硬結延及精囊及前列腺邊緣分界不清者則70%為癌,但有10%~20%的前列腺癌為直腸指檢不能發現者。

2. 顯微鏡檢查

(1) 尿液塗片找前列腺細胞

尿液中常混有前列腺分泌物同時排出,因此前列腺癌患者的尿液中亦可能有癌細胞存在,故尿液檢查有一定臨床意義,但有假陽性或假陰性出現,所以這種塗片檢查不能取代前列腺活檢,只能作為輔助方法。

(2) 前列腺液塗片細胞學檢查

此法檢查的準確率較高(有報道可達86%),但對雌激素治療反應良好的患者,其癌細胞可出現形態的改變,且前列腺按摩可引起癌的擴散,因此不宜作為臨床常用之方法。如若需要可採用導管法採取前列腺液作脫落細胞檢查,可幫助診斷。

(3) 白細胞黏附抑制試驗(LAI)

Bhatli等報道前列腺癌病人的LAI陽性率可達77%~89%。

3. 生化檢查

(1) 前列腺血清酸性磷酸(PSAP)測定

前列腺癌有轉移者PSAP值升高,可作為前列腺癌的輔助診斷。但應注意直腸指檢、尿道內操作及前列腺內有新梗塞時PSAP值可暫時性升高,維持24~48小時。

(2) 骨髓酸性磷酸(BMAP)測定

經髂骨抽取骨髓測定BMAP含量亦具相當敏感性。一些PSAP正常或骨X線片陰性的患者,BMAP可能升高,但發現不同的提取法及抑制法仍能出現假陽性。

(3) 前列腺特異抗原(PSA)測定

PSA是一種相對分子質量為34,000的大分子糖蛋白,存在於前列腺內質網和前列腺上皮細胞及其分泌物中;為特異性高、敏感性強的腫瘤標誌物,能作為前列腺癌的病理分類、治療前後的監測以及早期診斷等方面的預測指標。

血清PSA的正常值上限:免疫法(EIA)為3.6μg/L,放免法(RIA)為2.8μg/L或3.0μg/L。PSA>10μg/L時,癌症的識別率約為53%,PSA>20μg/L則為65%。PSA值在直腸指檢後可增高1倍膀胱鏡檢後可增高4倍,穿刺活檢或經尿道前列腺切除(TURP)後可增至53~57倍,所以PSA檢測應在直腸指檢後1週,活檢後至少6週才能進行。

(4) 精漿蛋白(r-SM)測定

r-SM是前列腺癌的特異性腫瘤標誌物,對前列腺癌的早期診斷有較大價值,比PSAP更加敏感和特異,但亦可出現假陰性結果。

(5) 血清肌酸激(CK-BB)測定

正常血清中幾乎不含CK-BB,有報道前列腺增生時CK-BB僅8%陽性,在未進行治療的前列腺癌患者中CK-BB可出現89%陽性,而對化療有效的患者接受治療後CK-BB可消失。在治療的的監測上似有意義。

其他鹼性磷酸測定、相對指數、癌胚抗原(CEA)、激素受體測定、免疫蛋白分析、乳酸脫氫同功(LDH)的檢查、尿內多胺物質(polyaraine)測定、尿液生化羥脯胺酸(hydroxy proline)測定、血漿鋅測定和維生素A/鋅的比值等均對前列腺癌的診斷有輔佐作用。

4. 超聲檢查

借助插入直腸的特製超聲探頭,可描出前列腺切面而反映出病變的範圍。可以發現體積4ml以上的癌結節。

5. 放射性核素掃描檢查

放射性核素掃描檢查用來診斷前列腺癌的骨轉移,其陽性發現早於骨骼的X線片,尤其是現用的放射性核素99mTc,使掃描質量有較大的提高,是檢查前列腺癌骨轉移的準確方法,對隱性骨轉移特別敏感。前列腺癌骨掃描的陽性診斷率為48%。

6. X線檢查

(1) 造影

在前列腺造影中,X線檢查可顯示整個前列腺,可發現前列腺內孤立的、用手指檢查卻不能觸及的結節。另外還可應用於精囊造影、淋巴造影和靜脈腎盂造影均對診斷有輔助作用。

(2) 骨骼系統的X線攝片

由於前列腺癌常有骨轉移(第2位),故骨骼攝片應列為常規檢查之一。但轉移部位需有40%的骨組織破壞後才能在骨X線片中表現出來,故有假陰性可能。X線片診斷並不準確,但仔細檢查椎體輪廓可發現皮質斷裂、邊緣模糊或骨細胞反應,這是查出前列腺癌早期骨轉移的最有效方法。

7. CT與MRI檢查

當腫瘤局限於前列腺包膜內,CT檢查可以發現前列腺形態不對稱。CT檢查在精囊和膀胱後壁之間可見一層很薄的結締組織間隙,這間隙的消失可能是前列腺腫瘤向包膜外浸潤的早期特徵。CT可確定前列腺癌的浸潤程度。

MRI可隨意檢查前列腺的橫斷面和矢狀面,可顯示前列腺及周圍組織的病變程度。MRI還可用來對前列腺癌作分期,幫助選擇合理的治療方案和估計預後。

8. 穿刺活檢

(1) 前列腺穿刺活檢

前列腺活體組織檢查能提供細胞學診斷依據,對早期前列腺癌的診斷具有重要意義。常用方法有穿刺、抽吸、經尿道和經會陰切開活檢等;經直腸穿刺已為最常用方法,診斷準確率可達80%~95%,在超聲波引導下穿刺的準確率更可提高。

(2) 骨髓穿刺

在胸骨或骼骨穿刺,採取骨髓標本是評價前列腺癌是否轉移到骨的方法之一。當骨骼X線片和血清酸性磷酸為陰性時,20%~24%的病人骨髓檢查可能為陽性。

綜合以上資料,目前前列腺癌的診斷方法雖不斷改進,但仍無單一最敏感、最可靠的方法。在篩選病人時應從簡到繁,先無損傷檢查,後考慮創傷檢查。對可疑病例應以前列腺活組織檢查最為可靠。

治療

一、手術治療

前列腺癌手術切除的指徵有:①高度惡性的前列腺癌;②肛門直腸指檢前列腺腫塊局限於前列腺體內,腫瘤與直腸黏膜並無浸潤而能推動者;③無轉移症狀者;④病人一般情況良好,能承受手術者。

1. 前列腺癌根治術

前列腺癌根治術的範圍包括前列腺體及前列腺的包膜,手術可採取經會陰部或恥骨後途徑,後者曝露較好,同時可檢查膀胱底和精囊的浸潤程度及盆腔有無淋巴結轉移。有學者報道適於根治手術者僅佔5%~10%,手術死亡率為1%~3%。

前列腺癌根治術的適應症根據前列腺癌的分期而定,多數學者認為A期及B1期前列腺癌適合。

2. 盆腔淋巴結清除術

國內臨床所見到的前列腺癌,多數屬於晚期(C期或D期)。有統計前列腺癌盆腔淋巴結轉移的發生率在B1期為7%,B2期43%,C期為60%;而在淋巴結轉移的病人中有56%~60%併發血行骨轉移。因此在前列腺癌需局部進行根治手術時,應注意盆腔淋巴結情況,先進行盆腔淋巴結探查手術,而後視情況行根治術及盆腔淋巴結清除術或是終止手術。

3. 經尿道前列腺切除術

此法是一姑息療法,多用於改善病人的生活質量,主要是解除膀胱頸部梗阻,使尿路通暢。而對A1期分化良好的局性前列腺癌,可施行徹底的經尿道前列腺切除術,並應同時進行經直腸或經會陰活檢以肯定沒有腫瘤組織殘餘,術後5年或10年生存率可與同年齡非前列腺癌患者相同。若活檢發現分化不良或有殘存癌組織時,則應做根治性前列腺切除術或行體外放療。

4. 降低內分泌雄激素睪酮的手術治療,即睪丸切除術

  男子的雄激素95%來源於睪丸。大多數前列腺癌的生長依賴雄激素的刺激。切除雙側睪丸可去除體內雄激素的來源,阻斷前列腺對雄激素癌的依賴,抑制前列腺癌的發展。但睪丸切除後可引起繼發性的腎上腺皮質網狀帶增殖,使腎上腺雄激素分泌亢進,因此此手術常與其他治療方法聯合進行可取得較好療效。

二、內分泌與抗腎上腺藥物治療

由於大多數前列腺癌的生長依賴雄激素的刺激,因此減低體內雄激素的作用,即可取得對前列腺癌的治療效果,可通過下列任一途徑:①抑制垂體的促性腺激素釋放,抑制睪酮的產生;②上述的雙側睪丸切除術;③直接抑制類固醇的產生;④抑制靶組織中雄激素的作用。

目前內分泌療法已是前列腺癌特別是晚期前列腺癌的主要治療方法,對大多數病人都有一定療效,在70%~80%病人中可起阻滯和延緩腫瘤生長的作用,但治療後仍有10%的病人生存期<6個月;50%病人的生存<3年;只有10%病人能存活10年以上。

1. 雌激素藥物治療

前列腺癌是前列腺上皮細胞的過度生長,與性激素有關。雌激素可對抗前列腺上皮細胞的過度生長,其作用機制一般認為雌激素可抑制垂體前葉釋放促黃體激素(LH),從而消除睪丸產生雄激素對前列腺的刺激。雌激素還可直接抑制睪酮的產生。常用藥物有:①乙烯雌酚(di-ethylstilbestrol);②聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate);③炔雌醇(ethinylestradiol);④三對甲氧苯基氯乙醇(chtorotrianisene)。以上藥物常見的不良反應有噁心、嘔吐、頭暈、水腫等。

2. 抗雄激素藥物

抗雄激素藥物可與內源雄激素藥物在靶器官競爭受體結合,阻礙雄激素對前列腺細胞的作用,達到治療的目的。常用的藥物分類固醇與非類固醇兩大類,前者有:①醋酸環丙氯地孕酮(cyproterone acetate);②醋酸氯羥甲烯孕酮(cytroterone acetate);③醋酸甲地孕酮(megestrolacetate);④甲羥孕酮(medroxyprogesterone);⑤醋酸氯地孕酮(prostal);⑥雙甲孕酮(medrogestone)。後者有:①氟他胺(flutamide);②尼魯米特(nilulamide);③酮康唑(ketoconazole)。

3. 促性腺釋放激素類似物(GnRH-A)

天然促性腺釋放激素(GnRH)為類激素。人工合成的GnRH-A與垂體的親和力強,大劑量長期給予可造成垂體促性腺激素耗竭,使GnRH受體調節功能降低,最後使血睪酮降至去勢水平,其作用可維持長達3年之久。動物試驗還發現GnRH-A對前列腺癌細胞有直接抑制作用。現臨床應用的藥物有:①醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate);②布舍瑞林(buserelin);③醋酸性瑞林(goserrelin acetate);④醋酸6-D-色氨酸高那瑞林(gonadorelin 6-D-trpacetate)。

4. 抗腎上腺藥物

(1) 氨基苯乙派啶酮(aminoglutethimide)   能抑制腎上腺皮質生成雄激素、糖皮質激素和醛固酮,類似腎上腺切除術。適用於治療睪丸切除及雌激素治療無效或復發的前列腺癌患者。

(2) 螺內酯(安體舒通)   是一種抑制雄激素合成的藥物,適用於治療睪丸切除的轉移性前列腺癌患者。

三、化學治療

前列腺癌的化療療效尚不肯定,且多有不良反應,故僅用於腫瘤已波及前列腺包膜外及盆腔淋巴結轉移的病人,或內分泌治療失敗的病人。

常用的藥物有甲氨蝶呤(MTX),環磷醯胺(CTX),5-氟尿嘧啶(5-FU),阿黴素(ADM),順鉑(DDP)和絲裂黴素(MMC)等。可單獨用藥亦可聯合應用,可注射、口服,也可局部用藥。聯合用藥的療效優於單獨用藥,茲將多家報道列表如下:

15   聯合化療方案與療效



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四、放射治療

放療已成為治療A2期、B期和C期前列癌的肯定有效之方法。前二者的治療劑量為65Gy/6.5週,後者為70Gy/7週;治療後的5年生存率B期為75%,C期為55%。目前主要用60Co、高能加速器和同位素內照射。

放療的主要適應症為:①術後復發但全身情況仍能耐受放療者;②手術探查發現癌腫與周圍重要器黏連,難於手術切除但尚能放療者;③手術後病理標本的切緣有癌細胞殘存,者或黏連可能手術未清除者;④原發病控制,但有孤立性轉移,尤其是溶骨性骨轉移者,局部照射也有減輕疼痛等姑息性作用。

目前美國對前列腺癌常規使用三維適形放療,可進一步提高靶區的治療劑量並減少周圍組織的併發症,從而改進和提高生存率。更先進的快中子治療和光子治療目前皆尚屬研究階段。

五、冷凍治療

這種療法適用於前列腺腫瘤體積較大,全身情況較差的患者。通過會陰部切口,以冷凍探頭接觸腫瘤及精囊後面使用液氮局部降溫至-190~-180℃,以致腫瘤組織發生破壞。亦可經尿道進行冷凍。此手術創傷較小,出血不多。冷凍治療還可促進患者免疫能力,使骨、肺等轉移病發生退化。主要的併發症為暫時性尿道皮膚。

近年有報道用冷凍外科療法後可獲94%活檢陰性,取得很高成功率,但此法引起的高陽萎率是令人關心的。由於需要冷凍的特殊設備,此法目前尚未能被廣泛應用。

六、免疫治療

當患者的前列腺癌組織已用各種療法減到極微量時,應用免疫治療以清除體內殘留的少量癌組織,可取得更好的效果,亦可延長存活期。免疫治療可用卡介苗、短棒菌苗、腫瘤疫苗、干擾素、免疫血清和化學免疫制劑等。

預後

前列腺癌的預後與其分級、分期的關係極大。隨新的診斷技術、新藥物、新療法的不斷產生,前列腺癌的預後有了明顯改善。有報道說,分化I級的早期病患,放療和根治性前列腺切除作用不大,細胞分化良好者,10年存活率達91%;而對B、C、D期患者如予以積極治療,則生存率可大為提高。